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组织细胞坏死性淋巴结炎的研究进展



  作者:宋红杰(医院病理科、医院病理科),马捷(医院病理科)

  来源:临床与实验病理学杂志

  摘要:组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis,HNL)又称为Kikuchi病或Kikuchi-Fujimoto病,好发于年轻女性的淋巴结炎症性病变。临床以发热和淋巴结肿大为主要症状,病理组织学以坏死和吞噬核碎屑的组织细胞为主及数量不等的淋巴细胞和浆细胞样单核(树突)细胞增生。HNL无特殊治疗(临床主要采取对症处理),多数属自限性疾病。绝大多数HNL预后较好,少数可有复发。近年来男性发病率上升,并有死于该疾病的报道,该文就HNL的临床病理分析及鉴别诊断等作一综述。

  组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis,HNL)是年由日本学者Kikuchi和Fujimoto几乎同时报道的淋巴结炎症性病变,所以该疾病又被称为Kikuchi病或Kikuchi-Fujimoto病。HNL发病率较低,虽然属于炎症性疾病,但近年来文献陆续有复发或死于该病的报道。本文现根据国内外近几年最新相关文献,对HNL的临床病理分析作一综述。

  1.临床特点

  HNL好发于40岁以下年轻女性,近年来发现男性发病率上升,男女比为1∶1,平均年龄21岁。患者因颈部单个或多个淋巴结肿大(一般<2cm)就诊,有局部压痛,常伴发热,淋巴结肿大与发热同步,也有少数患者肿大淋巴结位于腋下或身体其它部位。多为低热,少数为高热,可伴上呼吸道症状,少数患者伴消瘦、恶心、呕吐、咽痛及盗汗等症状。实验室检查缺乏特异性,部分患者可出现白细胞下降、红细胞沉降率(血沉)升高、C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)轻度升高以及贫血等症状,少部分患者可有转氨酶升高,升高的转氨酶多可在1个月内恢复正常。抗生素治疗无效,也可无明显发热者,一般情况较好。以往文献认为HNL主要发生在日本及其他亚洲人群,最近发现欧美国家HNL的发病率也在逐年上升,且近年来文献陆续有复发或死于该病的报道。

  2.病理学改变

  2.1眼观

  肿大的淋巴结被膜完整,多数病变淋巴结小于2cm(若大于2cm应警惕淋巴瘤可能),切面灰褐色,部分病例可见明显坏死。

  2.2镜检

  Kuo等根据病变发展的不同阶段,将HNL分为3型。

  (1)增生型:在病变的早期(增生期)表现为淋巴结结构正常或非特异性反应性滤泡和(或)副皮质增生的背景上有多个互不相连的斑片状受累区,病灶区以不成熟的组织细胞为主,混杂中至大淋巴细胞和浆细胞样单核(树突)细胞。组织细胞的核可明显不规则,常偏于细胞一侧,呈新月形、扭曲甚或印戒样,胞质丰富,常含有吞噬的细胞碎屑。浆样单核细胞中等大,核圆,偏位,染色质中等致密,胞质中等量,嗜双色性,常成簇或单个位于病变边缘。此期通常无坏死,但可有单个细胞坏死和碎裂的核碎屑。病变内不出现中性粒细胞浸润是诊断要点,嗜酸性粒细胞和浆细胞罕见。

  (2)坏死型:随着病情的进展,上述的斑片状受累区可融合成不规则形或楔形地图状坏死(坏死期)。病灶中央呈嗜伊红的凝固性坏死,其间混有许多组织细胞和核碎屑,其周围为组织细胞混有数量不等的淋巴细胞和浆细胞样单核(树突)细胞,核碎屑不明显,最外层主要是淋巴细胞和免疫母细胞。此期内中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞罕见,生发中心可存在,但不明显,副皮质区未受累区内由于在小淋巴细胞背景中散布一些免疫母细胞和组织细胞呈“星空”样。

  (3)黄色瘤型:病变进一步发展进入晚期(消退期),组织内出现大量泡沫状组织细胞,坏死灶被细胞数量减少的纤维和肉芽组织代替。

  2.3免疫表型

  HNL中增生的组织细胞同时可表达CD68和髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),其是HNL中组织细胞具有特征性的表现。MPO是髓细胞和髓系肿瘤的高度敏感和特异性的标志物,报道显示其亦可表达于HNL,是目前诊断HNL较为有用的标志物。CD是另一组织细胞的标志物,属于Ⅰ型跨膜蛋白也被称为M抗原,是血红蛋白清道夫受体,报道显示在各种类型组织细胞和单核细胞均阳性(除肉芽肿中的上皮样组织细胞及多核巨细胞、滤泡中心易染体巨噬细胞、脾脏白髓巨噬细胞),其免疫标记优于CD68(PG-M1),前者组织细胞胞体显示更清楚,呈弥漫性胞质阳性/阴性和胞膜阳性,而后者呈颗粒状胞质阳性。CD是白介素3受体,目前主要用于母细胞性NK细胞淋巴瘤的诊断,是急性髓系白血病干细胞的标志之一,文献显示Kikuchi淋巴结炎中浆细胞样单核(树突)细胞呈CD、CD68均阳性,CD、MPO均阴性;而HNL中的组织细胞CD68、CD、MPO均阳性,CD阴性。另外,增生的淋巴细胞大多数为CD3阳性和CD8阳性的T细胞,CD4阳性的T细胞少见,活化的淋巴细胞CD30阳性,偶见CD56阳性细胞,少数是CD20阳性的B细胞和散在的B免疫母细胞。国内宋红杰等应用免疫组化检测HNL中MPO的表达,发现其敏感性为82%,特异性为88%,检测CD发现其敏感性为90%,特异性为75%;两者联合应用其特异性高达96%。因此,联合应用MPO和CD可作为诊断HNL较为客观的、可靠的免疫组化标记。国外Gutiérrez-Castro等发现CD68、MPO和CD在HNL中与对照组(淋巴瘤、结核、EB病毒感染和非特异性坏死)相比阳性率更高。Seo等发现儿童比成人具有更强的CD68表达,而MPO和CD的表达差异无显著性。

  2.4电镜检查

  肖家诚等通过电镜观察,发现病灶内大量的凋亡小体、增生的组织细胞和浆细胞样单核细胞,可见新月体组织细胞,凋亡小体周围主要是增生的T细胞,并在血管周围见单核细胞增生。国外学者发现在HNL患者的受累淋巴细胞及组织细胞的胞质中可见一些与红斑狼疮中类似的管网状结构和胞质内的棒状小体。

  3.诊断与鉴别诊断

  3.1诊断

  典型的HNL诊断主要依据光镜下形态学改变,即大片或小灶的凝固性坏死,坏死边缘带可见成片的组织细胞增生、吞噬碎片及核碎裂;病变中无中性粒细胞及浆细胞稀少等。非典型HNL(主要是早期或晚期的)的诊断在光镜检查基础上结合免疫组化结果,CD68、MPO和CD均阳性;部分组织细胞和淋巴细胞EBV-LMP-1、Fas/Fas-L阳性。

  3.2鉴别诊断

  (1)恶性非霍奇金淋巴瘤(尤其是外周T细胞淋巴瘤):HNL在增生期和坏死期,因出现多量中~大淋巴细胞[包括组织细胞、浆样单核(树突)细胞和免疫母细胞]及核碎片,易误诊为恶性淋巴瘤。如淋巴结正常结构存在,累及副皮质区的病灶内含有新月形或扭曲核的组织细胞(CD68、MPO均阳性)、CD阳性的浆样单核(树突)细胞和坏死灶的分带现象,结合临床病史,支持HNL的诊断;增生的中~大淋巴细胞CD3、CD8均阳性,可除外B细胞淋巴瘤。HNL(尤其是增生型)易误诊为外周T细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤老年男性多见,淋巴结正常结构呈不同程度破坏,瘤细胞在副皮质区浸润或弥漫性浸润,有较多的高内皮血管,背景中可见小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞及大B细胞,并可见胶原纤维穿插分隔病变组织;瘤细胞核形态极不规则,可见深核沟,扭曲或多分叶状,核染色质呈粗颗粒状,部分瘤细胞有明显核仁,核分裂多见;病变组织中CD4阳性的肿瘤细胞常多于CD8阳性的肿瘤细胞;必要时可做TCR基因重排检测,肿瘤细胞呈T细胞受体基因的克隆性重排,而HNL无IgH和TCR基因的克隆性重排,上述特点均有助于HNL的鉴别。

  (2)系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE):属于自身免疫性疾病,有一系列临床和实验室检查的异常,包括颊部皮疹、盘状皮疹、光敏感、口腔溃疡、关节炎、浆膜腔炎、肾脏疾病、神经系统疾病、血液学异常、免疫学异常和抗核抗体阳性。若出现上述4项或4项以上的异常改变,即可诊断为SLE。形态学上如出现苏木精小体是诊断SLE的特征性改变,苏木精小体为均匀一致的紫色小体,直径约10μm,常位于坏死灶内或附近,也可位于淋巴窦、副皮质或血管壁。此外,如存在大量浆细胞、中性粒细胞、显著的纤维素样坏死和动脉炎也应考虑SLE。

  (3)川崎病:患者大多小于5岁,有高热、结膜炎、皮疹、淋巴结肿大、口腔黏膜炎症和四肢远端病变,严重患者还可出现手足脱皮和血管炎。镜下淋巴结坏死更广泛,而坏死灶外的血管有显著的纤维素样坏死,且病变内常见中性粒细胞。

  (4)结核性淋巴结炎:以干酪样坏死为特征,由干酪样坏死及其周围的上皮样细胞、郎罕巨细胞、增生的淋巴细胞和纤维母细胞构成典型的结核结节,患者结核菌素试验阳性。

  (5)猫抓病性淋巴结炎:是以坏死灶为中心的中性粒细胞形成微脓肿,形成所谓的“星形脓肿”,周围增生的上皮样细胞呈放射状,最外围有淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞和纤维母细胞包绕形成肉芽肿性结构。

  (6)骨髓瘤和浆样T细胞白血病/淋巴瘤:HNL的病变中浆细胞样单核(树突)细胞增生明显时需与骨髓瘤和浆样T细胞白血病/淋巴瘤鉴别。HNL中增生的浆细胞样单核(树突)细胞CD68、CD均阳性,T细胞标记和浆细胞标记阴性;而浆样T细胞白血病/淋巴瘤中CD68、CD均阴性,T细胞标记阳性;骨髓瘤中CD68、CD均阴性,浆细胞标记阳性。

  (7)淋巴结转移癌:有时HNL表现为新月形或扭曲核的组织细胞,类似于印戒细胞,此时需与转移性腺癌鉴别。转移性腺癌肿瘤细胞表现为非典型的核及黏液组织,肿瘤细胞呈团巢状排列。临床上常有原发癌病史,免疫组化易与之鉴别。

  4.病因

  HNL的确切病因目前仍不十分明了,但它的临床特征包括非特异的前驱症状、发热、白细胞下降、抗生素治疗无效和(多数)自限性过程等提示可能与病毒或病毒感染后高免疫反应有关,因此很多研究者针对病毒做了大量分析。Seo等应用原位杂交技术对16例儿童和31例成人HNL患者的分析发现,病变淋巴结中存在EBV编码的RNA,且儿童的阳性率(26.7%)高于成人(6.7%)。Rosado等应用聚合酶链反应(PCR)技术对18例HNL中人类微小病毒B19、EBV、人类疱疹病毒6和人类疱疹病毒8进行检测,发现虽然在HNL中有这些病毒存在,但与对照组相比差异无统计学意义。也有学者提出可能的病原体由人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、登革热病毒、人T细胞淋巴营养病毒、巨细胞病毒以及弓形虫、耶尔森菌、巴尔通体、布鲁氏菌等引起,但均未被证实。由此可见,病毒或细菌感染与HNL发病的关系并不确切,有待于进一步分析。

  5.治疗及预后

  目前对HNL尚未有统一治疗方案,因绝大多数认为它是病程为数周至数月的自限性疾病,所以临床上主要是对症处理。重病患者可使用类固醇激素和氯喹、羟氯喹的治疗,严重病例使用静脉注射免疫球蛋白效果较好。虽然该疾病无遗传倾向,但该疾病存在3%~4%的复发率,甚至有死于该病的报道。根据最新死亡病例报道,患者病变的淋巴结内激活的单核细胞释放肿瘤坏死因子-α、白介素-1、白介素-6以及γ-干扰素的作用,促使患者快速进展为弥漫性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)致死。因此,临床上如患者出现D-二聚体升高、活化部分凝血酶时间和凝血酶原延长以及纤维蛋白原和血红蛋白的降低,均应警惕DIC的发生,以免致死。

  参考文献(略)

  

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