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综述自噬与淋巴瘤治疗新进展
医脉通导读
自噬（autophagy）是由自噬相关基因调控，以自噬空泡形成为特征的细胞死亡过程。自噬除了受自噬相关基因调控，还与PI3K/Akt/mTOR信号通路、Beclin－1和p53相关。
当胰岛素或生长因子与其受体结合后，激活磷脂酰肌醇生成磷脂酰肌醇－1－磷酸（Ⅰ型PI3K），导致mTOR复合体1（mTORC1）激活，抑制自噬。Beclin－1与bcl－2家族解离后，结合Ⅲ型PI3K从而促进自噬体形成。p53对自噬具有双重调节作用，细胞质中的p53通过促进mTOR通路负调控自噬。而细胞核内活化的p53一方面可通过转录非依赖或者依赖途径抑制mTOR，另一方面可竞争性破坏Beclin－1与bcl－2家族的结合状态，从而促进自噬。
肿瘤细胞在缺氧、营养缺乏的微环境中，可通过激活保护性自噬，分解细胞质成分来提供细胞生存所需的能量，提高自身的生存能力。在放疗或化疗环境中，部分肿瘤细胞通过增强自噬使自己处于静止状态来减少伤害，故自噬可能与淋巴瘤的耐药有关，因而化疗结合自噬抑制剂可能是一种能有效提高药物疗效的淋巴瘤治疗新策略。也有学者发现，过表达自噬相关基因Beclin－1或Atg5会导致慢性粒细胞性白血病（CML）细胞发生自噬性细胞死亡。
自噬抑制与淋巴瘤治疗1．抑制自噬与淋巴瘤的联合治疗
淋巴瘤的耐药是临床治疗的难题之一。研究发现自噬抑制剂能提高化疗药物抗肿瘤的疗效。在多发性骨髓瘤中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合BH3（bcl－2的一种结构域）类似物（ABT－）通过靶向Bim（一种唯BH3域蛋白），使肿瘤细胞对硼替佐米的耐药性降低，并且同时加入自噬抑制剂氯喹能增强化疗药物的杀伤作用。重组人精氨酸酶可能通过mTOR/S6K通路诱导非霍奇金淋巴瘤细胞发生自噬，自噬抑制剂氯喹或敲低自噬相关基因能加强重组人精氨酸酶抗淋巴瘤活性。奈非那韦作为人类免疫缺陷病毒（HIV）的蛋白酶抑制剂具有抗肿瘤特性，同时作为内质网应激诱导剂可诱导自噬。研究发现在慢性淋巴细胞白血病中奈非那韦联合自噬抑制剂氯喹，可显著增加奈非那韦的细胞毒性。Granato等发现在原发性渗出性淋巴瘤中，热休克蛋白70特异性的抑制剂可以阻断自噬，并且联合硼替佐米能增加对原发性渗出性淋巴瘤的细胞毒作用。同时还发现硼替佐米是通过激活c－Jun氨基末端激酶，引起bcl－2磷酸化诱导自噬。因此硼替佐米和c－Jun氨基末端激酶或自噬抑制剂联合治疗可以改善原发性渗出性淋巴瘤的治疗效果。
mTOR激酶抑制剂可以抑制细胞增殖从而达到抗肿瘤的作用，同时可通过PI3K－AKT－mTOR信号通路激活自噬。有研究发现在套细胞淋巴瘤中，mTOR激酶抑制剂依维莫司（RAD）联合蛋白激酶B抑制剂和自噬抑制剂巴弗洛霉素A1或羟氯喹，大大提高了依维莫司的活性。在B细胞淋巴瘤治疗过程中，自噬抑制剂3－甲基腺嘌呤或氯喹与NF－κB抑制剂联合使用可加强As2O3的药物疗效。但也有研究发现3－甲基腺嘌呤可抑制Burkitt淋巴瘤Raji细胞的自噬活性，降低细胞对As2O3的敏感性。说明自噬抑制剂联合化疗药物对淋巴瘤的作用效果可能不完全是协同作用，与搭配的化疗药物杀伤肿瘤细胞的作用途径和自噬的关系有关。另外，植物性化合物姜黄素在皮肤T细胞淋巴瘤中通过破坏HSP90扰乱Beclin－1的稳定性，从而抑制自噬，表明抑制自噬可能是姜黄素发挥抗肿瘤作用的一种方式。由此可知，大多数能激活自噬的抗肿瘤药物与自噬抑制剂联合使用，可以降低肿瘤细胞的耐药性，加强药物的抗肿瘤效果。
2．抑制自噬与淋巴瘤的靶向治疗
在淋巴瘤的靶向治疗中由于单克隆抗体不会集中分布在肿瘤细胞中，故患者会出现不良反应。研究发现自噬抑制剂可以促进单克隆抗体靶向的特异抗原表达增加。表面涂有抗CD20抗体并且装有高剂量的自噬抑制剂（羟氯喹和苯丁酸氮芥）的可生物降解纳米粒子通过靶向杀死p53突变的淋巴瘤细胞系，而且该药可以内化在肿瘤细胞中。研究还发现在套细胞淋巴瘤中，FTY（鞘氨醇类似物）可作为一种新型的自噬抑制剂，通过抑制自噬溶酶体降解马妥珠单抗（milatuzumab）靶向抗原CD74，提高该单克隆抗体促凋亡活性。
3．抑制自噬可促进淋巴瘤细胞凋亡
自噬和凋亡是细胞内两种独立的死亡程序。常见的促凋亡因子有Caspase和p53。而抗凋亡因子bcl－2与自噬相关因子Beclin－1之间的相互作用影响自噬过程，两者之间的联系一直是鍖椾含鐧界櫆椋庡尰闄㈤偅瀹舵渶濂?鍖椾含鐪嬬櫧鐧滈鍖婚櫌鍝噷濂?
