您的当前位置：急性淋巴管炎 > 淋巴管炎病因 > 专论慢性淋巴细胞白血病治疗模式的转变
专论慢性淋巴细胞白血病治疗模式的转变
慢性淋巴细胞白血病治疗模式的转变邱录贵天津，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、医院；实验血液学国家重点实验室TheshiftingpatternsofchroniclymphocyticleukemiatreatmentQiuLuguiStateKeyLaboratoryofExperimentalHematology,InstituteofHematologyBloodDiseasesHospital,CAMSPUMC,Tianjin,China
近十余年随着对慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制研究的深入和新药的不断研发，CLL患者的治疗效果有了显著提高，但CLL仍不可治愈，这促使临床工作者不得不转变策略。另外，临床新药井喷式的发展以及临床预后检测手段的持续改进，也促进CLL治疗模式发生转变，新的治疗模式所带来的新的治疗理念值得从事相关工作者学习和参考。
一、CLL预后模式的转变
CLL同时是一种异质性疾病，其患者生存期为数月至十余年不等，临床特征类似的不同患者常呈现不同的药物敏感性及预后。由Rai和Binet于20世纪七、八十年代建立的临床分期仍然是目前应用最广泛的预后分期系统。随后的研究表明，遗传学异常的检测能更好地指导临床预后，伴有17p(TP53)、11q(ATM)缺失者预后差，而仅有13q14缺失者预后良好，12号染色体三体和正常核型者预后中等，而反应细胞起源的免疫球蛋白重链可变区基因（IGVH）突变者预后明显优于未突变者。但这种在以苯丁酸氮芥和氟达拉滨为主的治疗时代建立的预后分层系统已不能满足目前的临床要求。
通过全基因组的二代测序技术（NGS）检测发现，分别有5%~10%的CLL患者可出现TP53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3和MYD88等基因突变，这些基因的异常参与了CLL的发生、发展、转化及耐药。意大利的研究者在例CLL患者中将传统的预后指标和新发现的上述基因突变同时进行检测，并整合形成了一套新的预后分期系统。该研究结果显示，传统的细胞遗传学异常（del13q、+12、del11q、del17p）、TP53突变、NOTCH1突变、BIRC3突变或缺失均为独立的预后影响因素。依据生存回归性分析，TP53异常（缺失或突变）和（或）BIRC3基因异常的患者被归为高危组（26.6%），5年和10年的总生存（OS）率分别为50.9%和29.9%；NOTCH1、SF3B1突变或del(11q)的患者被归为中危组（39.1%），5年和10年OS率分别为65.9%和37.1%；+12、正常核型被归为低危组（17.0%），5年和10年的OS率分别为77.6%和57.3%；单独del(13q)的患者被归为极低危组（17.3%），5年和10年OS率分别为86.9%和69.3%。值得注意的是应用传统的细胞遗传学预后分层，预后良好组的单独del(13q)患者中，20.0%的患者因NOTCH1和（或）SF3B1突变而归为中危组，而20.1%的患者可出现TP53和（或）BIRC3异常而被归为高危组。
这种新的分层方法有以下优点：①提高传统低危组患者的预后预测准确性：传统基于FISH的预后分层中，仅del(13q)患者的生存显著低于与同期匹配的对照人群，而新分类中极低危组患者的OS与同期同性别年龄对照人群差异无统计学意义，仅11.1%的患者因CLL导致死亡。②新的分层方法在早期（Rai0~Ⅰ期）患者中具有同样的预后价值。③利妥昔单抗的应用显著提高了CLL患者的疗效，新的分层方法在接受利妥昔单抗治疗患者中亦显示出良好的预后判断价值。④CLL患者常发生克隆演进，出现高危性克隆演进的患者预后亦较差，即无论患者在何疾病状态时出现预后不好的分子遗传学改变如TP53或BIRC3异常，其预后分组均为高危组。
新的分子生物学指标的加入，不仅能提高预后判断价值，同时提供了用药选择指导。有研究提示，SF3B1突变或BIRC3异常与氟达拉滨耐药相关；NOTCH1突变的患者不能从新的CD20单抗Ofatumumab中获益；抗CD52单抗联合FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案可克服TP53突变对CLL的不良影响；伴有SF3B1突变的患者可能与BTK抑制剂耐药相关，但却可从抗CD52单抗中获益。
二、传统药物向新药的转变
目前CLL患者治疗中常用的化疗药物包括：烷化剂苯丁酸氮芥、环磷酰胺；核苷类似物氟达拉滨；兼具核苷类似物和烷化剂的苯达莫司汀；单克隆抗体如抗CD20单抗利妥昔单抗、抗CD52单抗阿仑单抗。其中FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）方案是目前CLL的标准治疗方案之一，但FCR方案在并发症较多的老年患者中的耐受性较差，影响其广泛应用。寻找高效低毒的药物或药物组合成为研究者的新目标。
CLL的靶向治疗越来越受到重视，分子靶向药物近年来呈井喷式的发展，主要集中于BCR信号通路及其凋亡相关的Bcl-2信号通路。针对BCR信号通路的多个分子均有其抑制剂，如BTK的抑制剂Ibrutinib，PI3K抑制剂CAL-，AKT抑制剂MK-，mTOR抑制剂Everolimus等；Bcl-2抑制剂ABT-。这些药物单药治疗复发/难治CLL的有效率为54%~71%，且可能不受TP53异常、del(11q)等的影响。另外新的抗CD20抗体如GA较利妥昔单抗具有更强的抗肿瘤效应，GA单药治疗复发/难治CLL的有效率达到62%，疗效显著优于利妥昔单抗。ABT-治疗难治/伴TP53异常的CLL有效率达到84%，完全缓解（CR）+骨髓未完全恢复的CR（CRi）率为20%，效果非常理想。
鉴于这些新药的良好疗效，目前正在进行新药联合传统药物化疗的比较，以及新药间的联合应用。如德国CLL11临床试验直接对比GA/利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥本身对初治CLL的疗效，初步结果表明，G-Clb组有效率、CR率、无进展生存（PFS）率和OS率均显著优于R-Clb组和单纯Clb组。雷利度胺联合利妥昔单抗治疗复发/难治CLL取得了令人鼓舞的疗效，3年OS率预计达71%，且耐受性良好。利妥昔单抗联合Ibrutinib在伴有TP53异常的高危组患者中有效率达95%，1.5年PFS和OS率分别为72%和78%，结果令人振奋。PI3K抑制剂GS-1+利妥昔单抗治疗高危组［TP53异常、del(11q)、NOTCH1突变和IGVH未突变］患者有效率为%，CR率为10%~33%，效果非常理想。这些高效低毒新药的加入为CLL治疗提供了新的契机，可能克服传统药物无法克服的某些不良预后因素影响。
三、化学药物治疗向免疫治疗转变
肿瘤免疫治疗一直被作为肿瘤治愈的新希望，年美国血液学年会上，CLL免疫治疗的相关研究取得重大进展。
CLL可通过以下途径抑制自身T细胞的功能：①CLL细胞表达CD、CD、CD（PD-L1）、CD，这些细胞骨架蛋白的表达诱导T细胞不能形成有效的免疫突触和细胞迁移，从而不能识别肿瘤细胞。研究表明，来自CLL患者的T细胞和与CLL细胞共培养的正常供体T细胞均存在骨架蛋白相关基因的表达异常，这些细胞高表达PD1、CD、CD等反应T细胞功能疲软的标志。②CLL患者体内Treg细胞比例升高，Treg细胞表达抑制细胞毒性T细胞的抑制性受体如CTLA-4（CD）从而抑制细胞毒性T细胞的功能。
研究者们通过以下几个方面来增强CLL的自身免疫反应，进行免疫治疗。①解除CLL细胞对自身T细胞的免疫抑制：通过阻断CLL患者体内的PDL1-PD1免疫抑制轴，可能重新活化T细胞功能，发挥其肿瘤免疫的功能。抗PD1抗体Novolumab（BMS-）在实体瘤中显示良好疗效，另一抗PD1抗体Pidilizumab（CT-）在18例血液肿瘤患者中6例获得治疗反应。②直接对T细胞进行修饰：在T细胞中导入表达相应抗原的抗体与T细胞的活化性跨膜受体CD3ζ形成嵌合的抗原受体（CAR），CAR胞外段识别肿瘤细胞的相关抗原如CD19、CD22等，通过内部的CD3ζ来激活T细胞功能，这种工程性T细胞解除了T细胞对抗原识别的MHC限制，扩大了其识别范围。目前临床上应用的主要是表达CD19抗原抗体的T细胞（CTL），临床研究表明，这种修饰后的T细胞治疗复发/难治CLL的有效率可达到40%~57%。CTL的有效性不仅不受TP53突变状况的影响，同时与FCR等方案联合可提高高危组CLL患者疗效。③增强T细胞免疫：免疫调节剂雷利度胺通过改善T细胞的功能和免疫突触的形成、增加NK细胞的数量及细胞毒作用、下调和（或）抑制Treg细胞的数量和功能，同时增加肿瘤细胞活化性共刺激分子（如CD40、CD80等）的表达来增强其与T细胞的相互作用，从而发挥免疫杀伤作用，雷利度胺与利妥昔单抗联合应用可增强其免疫调节作用。雷利度胺单药治疗复发/难治CLL患者的有效率为30%~70%，而与利妥昔单抗等联合应用后有效率明显提高至60%~90%。
四、疗效评价体系的转变
CLL目前的疗效评价体系为国际CLL工作组（IWCLL）推荐的标准，这个标准仅以临床查体、血常规和骨髓涂片为依据，不能充分反映患者的肿瘤负荷变化，在CLL疗效取得巨大进步的时代，不能很好评价患者的预后。残留病灶是肿瘤复发的根源，患者治疗后微小残留病（MRD）水平越低则预示复发的可能性越小或者复发时间将越长，因此，MRD水平检测成为CLL的重要疗效评估手段。研究表明，MRD阴性（10^-4）患者PFS和OS均优于阳性患者。通过FCR或BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案治疗，60%~70%的患者可获得外周血MRD阴性。新药治疗有望进一步提高MRD阴性率，ABT-单药治疗高危或难治CLL患者后MRD阴性率达50%以上。目前，越来越多临床研究设计将MRD水平的检测作为疗效评价的重要指标，MRD检查结果可能用于未来指导临床治疗选择。
五、分段治疗模式的建立
CLL目前仍是一种不可治愈性疾病，如何将其对患者寿命的影响减至最低限度是我们努力的方向。年美国血液学年会上德国的Hallek教授提出了个体化治疗（tailored）、靶向治疗（targeted）和MRD清除（totaleradicationofMRD）的“3T模式”。而实现这个3T模式可分以下阶段进行：①降低肿瘤负荷：这一阶段主要为后面的靶向治疗做准备。因为多数新药可能出现暂时性的外周血淋巴细胞增多（如Ibrutinib、Idelalisib）和引起严重的“燃瘤反应”（如雷利度胺、ABT-等）。这些临床不良反应可能加重患者临床症状，严重者危及生命。故推荐在淋巴细胞数大于30×10^9/L或多发/巨大淋巴结肿大时，应考虑予以细胞毒药物（如苯达莫司汀或氟达拉滨等）降低肿瘤负荷。②在肿瘤负荷较低时予以靶向药物诱导治疗，此时应该选择不良反应较少并与患者发病机制相一致的靶向药物，以提高治疗的耐受性和针对性。诱导治疗时间应该持续至达最大反应或达CR，一般4~6个月。③在诱导治疗时或结束后进行MRD监测，未达CR者应进行维持治疗以获得MRD阴性，获得MRD阴性后3个月左右维持治疗可考虑停止。此后，仍要进行MRD的监测，若再次出现MRD阳性，患者复发的可能性很大，故应结合之前的治疗再次予以干预，以期维持MRD阴性，从而获得持续PFS，即达到持续控制的目的。
综上，正是由于CLL治疗中的上述重要进展，推动了CLL治疗模式的改变。当然，Hallek教授提出的“3T模式”需要进一步的临床研究予以证实，但不论这个模式是否能得到验证，CLL的治疗已经迎来了一个新的时代，新的时代必将需要新的治疗模式来指导临床治疗。
引用本文
邱录贵.慢性淋巴细胞白血病治疗模式的转变[J].中华血液学杂志,,35(04):-.
链接本文
