皮肤结节性多动脉炎cPAN与斑状淋巴

AmandineBuffiere-Morgado,MD,MaximeBattistella,MD,PhD,Marie-DominiqueVignon-Pennamen,MD,AdèledeMasson,MD,MichelRybojad,MD,AntoinePetit,MD,FlorenceCordoliani,MD,EdouardBegon,MD,BéatriceFlageul,MD,AlfredMahr,MD,PhD,MartineBagot,MD,PhD,Jean-DavidBouaziz,MD,PhD

背景：皮肤结节性多动脉炎是皮肤中动脉的中性粒细胞性动脉炎，表现为青斑、结节及溃疡。斑状淋巴细胞性动脉炎是伴有红斑或色素沉着斑的小动脉炎，典型的组织学特征包括淋巴细胞浸润、纤维蛋白同心环，但不伴有内弹力膜的破坏。

目的：我们旨在评估斑状淋巴细胞性动脉炎临床病理特征在皮肤结节性多动脉炎患者中发生的频率。

方法：本研究是对已确诊皮肤结节性多动脉炎患者的皮肤活检标本进行盲法评估的单中心回顾性研究。

结果：纳入研究的35名患者均有浸润性青斑和（或）结节表现，溃疡较为少见。54%的患者可见红斑或色素沉着斑。显著的淋巴细胞性动脉炎、中性粒细胞缺乏、纤维蛋白同心环和内弹力膜损害缺失在患者中发生的比例分别为60%、20%、18%和23%。中位随访时间为11年，发现无患者出现系统性损害，57%的患者完全缓解，且完全缓解率在病理表现为淋巴细胞为主浸润的患者和病理上有少量中性粒浸润的患者之间无差异。

局限性：本研究是回顾性、单中心研究，缺少斑状淋巴细胞性动脉炎患者对照组。

结论：我们的研究结果并不支持将皮肤结节性多动脉炎与斑状淋巴细胞性动脉炎划分为两种独立疾病的分类。

关键词：皮肤结节性多动脉炎；淋巴细胞性血栓性动脉炎；斑状动脉炎；斑状淋巴细胞性动脉炎：结节性多动脉炎；血管炎。

内容提要

将皮肤结节性多动脉炎与斑状淋巴细胞性动脉炎划分为两种独立疾病的分类方法仍然存疑。

皮肤结节性多动脉炎与斑状淋巴细胞性动脉炎临床病理表现类似，均存在动脉壁淋巴细胞浸润。浸润细胞的种类（淋巴细胞或中性粒细胞）对疾病进展无重大影响。

皮肤结节性多动脉炎与斑状淋巴细胞性动脉炎的临床随诊应当相似。

血管炎是指血管壁的炎症，可累及多种器官，且常发生于皮肤。结节性多动脉炎（PAN）是发生于中动脉的坏死性动脉炎，其抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）为阴性1。PAN常与新近发生乙型肝炎病毒感染有关，其临床症状涵盖一般病变、神经病变、肾脏病变（肾动脉微动脉瘤），并常有皮肤表现2。明显的紫癜、青斑、结节、荨麻疹、皮肤溃疡、坏死或上述症状的混合表现为系统性结节性多动脉炎的主要皮肤特征3。皮肤结节性多动脉炎（cPAN）最初于年被发现4，是一种独立的临床疾病，主要特征为多发痛性结节、网状青斑及下肢溃疡。非典型cPAN的皮肤表现包括白色萎缩5、手足发绀、雷诺现象、外周坏疽以及伴有周围结节的炎性斑块6。cPAN的典型皮肤组织学表现为发生于真皮与皮下交界处中小动脉的动脉炎，伴有动脉壁纤维素样坏死及显著的多形核细胞浸润7。尽管cPAN主要影响皮肤，皮肤外表现如发热、精神萎靡、肌痛、关节痛及神经病变（典型病变与皮肤病灶在同一位置）也会发生8-11。一般认为cPAN病程较为惰性，但对该疾病的长期病程分析还少有研究7。

斑状淋巴细胞性动脉炎（MLA）12，亦被一些学者称为“斑状动脉炎”13或“淋巴细胞性血栓性动脉炎”14，于年作为一种新的局限于皮肤的小血管炎疾病被报道。MLA的临床特征主要为红斑或色素过度沉着的网状斑点以及主要发生于下肢的不伴有溃疡的斑疹12。组织学上，MLA表现为无多形核细胞的显著淋巴细胞性血管壁浸润，血管管腔内可见玻璃样变的纤维蛋白环12，常不发生内弹力膜破坏15。部分学者认为，MLA看被视为cPAN的惰性表现形式16-20。本研究的目的是在大样本cPAN患者中调查MLA的临床病理特征发生频率。

方法

我们使用关键词“cPAN”检索医院年-年的组织病理与临床数据库。存在以下表现的病例被纳入研究：（1）在联系临床和病理特征后依据先前的cPAN定义（即典型的cPAN皮肤表现，包括网状青斑[指的是伴或不伴浸润的不规则非连续性皮损]，和/或结节、溃疡及皮肤中小动脉炎7）确诊为cPAN；（2）可获得活检标本资料。中动脉为直径大于μm的皮下动脉1,21,22。有可能致病原因（感染、药物或癌症）的血管炎被排除。最终，16例病例因无法获得其组织标本被排除，而35例被纳入研究，进行下一步分析。所有的组织切片由两名皮肤病理医生（DrsBattistella和VignonPennamen）盲检。基于下述四项标准评估小动脉炎即可作出典型的MLA组织学诊断：（1）淋巴细胞为主（≥50%）的血管壁浸润；（2）血管壁无中性粒细胞浸润；（3）管腔内典型的纤维蛋白环透明样变；（4）无内弹力膜破坏。我们通过查阅患者病史、数码照片及咨询医生获得临床及随访资料。当皮肤病变及其他症状消失时，可判断为临床完全缓解。随访资料则通过电话联系患者评估近期疾病进程而获得。没有完全缓解迹象的患者被视为其疾病处于活动期。Fisher精准检验被用于比较定性资料，WilcoxonMann-Whitney检验被用于比较定量资料。组间患者的疾病活动度概率评估使用Kaplan-Meier法，以完全缓解的出现为终点。所有数据通过软件（GraphPadPrism，第5版，GraphPad软件公司，拉荷亚，加利福利亚，美国）进行统计分析。

结果

本研究共纳入35名诊断为cPAN的患者。患者的人口学、临床、生物学及组织学特征见于表1。

人口统计学、临床及生物学特征

纳入研究的患者较为年轻：25名（71%）患者小于40岁；女性患者较多（女性/男性：28/7）。所有患者的下肢均有病变，4名（11%）患者上肢受累，1名患者（3%）躯干受累。网状青斑和皮下痛性结节的发生率相同，均为74%。17名（48%）患者同时出现网状青斑和结节皮损。除了上述网状青斑和结节皮损外，19名（54%）患者出现红斑或非浸润性色素沉着斑皮损。只有5名（14%）患者发生溃疡。11名（31%）患者存在皮肤外损害，但常常与皮肤病变发生于同一位置。3名（9%）患者存在周围敏感性神经病变，并通过肌电图确诊。10名（29%）患者有关节痛。实验室结果存在异常表现。间接免疫荧光结果显示9名（29%）患者ANCA阳性，其中5人的ANCA靶向蛋白酶3和髓过氧化物酶的酶联免疫吸附试验结果为阴性，其余4人结果无法得知。在9名ANCA阳性患者中，无人出现神经病变，3人有关节痛，1人出现溃疡，1人出现上肢部位皮损。所有患者乙型肝炎血清学诊断结果均为阴性。1人患有长期的可控HIV感染。

治疗反应与随访资料

单独或联合使用的一线治疗包括：19名（54%）患者服用秋水仙碱，14名（40%）患者服用氨苯砜，13名（37%）患者接收系统性类固醇治疗，4名（11%）患者服用非甾体类抗炎药，4名（11%）患者服用羟氯喹。8名（23%）患者无特殊治疗（仅在必要时使用镇痛药和弹性绷带）。当一种或多种一线药物治疗无效时，9名（26%）患者使用了非常规药，其中7名（20%）患者服用甲氨蝶呤，5名（14%）患者接收静脉注射免疫球蛋白治疗，4名（11%）服用硫唑嘌呤，1名（3%）患者服用沙利度胺。此9名患者中，8人发生关节痛，2人有神经病变，4人出现溃疡，1人皮损累及上肢及躯干。中位随访时间为11年（2-25年），在此期间疾病无进展至系统性血管炎的迹象。20名（60%）患者随访时间超过10年。共计23名（66%）患者达到完全缓解，其中4人在完全缓解后4-5年出现复发。最后一次随访时，20名患者处于完全缓解，无患者死亡。

组织学特征及其与临床特征、疾病进展的关系

所有患者皮肤动脉均存在显著的血管病变。28名（80%）患者有中性粒细胞浸润（＞5%）。21名（60%）患者出现以淋巴细胞为主（≥50%）浸润的血管炎。6名（18%）患者管腔周围存在纤维蛋白同心环。8名（23%）患者未见内弹力膜损害。其他组织学特征出现频率如下：纤维素血栓（48%），内膜纤维素样坏死（57%），内膜成纤维细胞样改变（14%），动脉周围新生血管形成（65%）。3名患者具有MLA的全部组织学特征。建立组织学特征与临床特征的联系较为困难，一些有相同临床特征的患者，其组织学特征却不同（图1和图2）。与存在中性粒细胞浸润相关的变量包括无淋巴细胞浸润(P=0.)、无纤维蛋白样内膜环(P=0.)、服用氨苯砜(P=0.03)及服用强的松(P=0.03)（表I）。淋巴细胞为主组患者（组织学上淋巴细胞≥50%；n=21）与其他患者（n=14）疾病活动度的概率无统计学差异（图3）。中性粒细胞浸润组患者（中性粒细胞≥5%；n=28）与其他患者（n=7）疾病活动的概率亦无统计学差异（图4）。

讨论

MLA由Fein等人于年首次描述13，至今文献中共报道31例病例（包括斑状动脉炎和淋巴细胞性血栓性动脉炎）12-14,16-20,23-30。一些学者出于下列原因建议将MLA归为cPAN的无痛型：（1）30例MLA中有10例出现网状青斑（而非色素沉着斑）14,16,17,24,25,28；（2）30例MLA中2名有溃疡或星状溃疡瘢痕16,18；（3）1名MLA患者出现神经病变25；（4）20名MLA患者中有3例患者的皮肤活检标本中出现内弹力膜破坏16,19,23。我们的数据显示cPAN患者可以出现非浸润性斑疹（有时其排列类似网状青斑）、活检标本中血管壁和血管壁附近大量淋巴细胞浸润、中性粒细胞缺失及MLA描述中常出现的典型的内膜纤维蛋白环。由于MLA于年首次提出13，因此我们采用的选取cPAN患者的方法可能会纳入初步评估时被临床医生或病理医生误诊的“实际的”MLA患者。然而由于并无区分cPAN和MLA的金标准，我们无法设计出比分析cPAN患者并在该人群中评估cPAN和MLA诊断标准更有效的分析回顾性研究方法。

Ishibashi和Chen31cPAN将血管炎变化过程分为四期（急性期、亚急性期、修复期、愈合期）。在他们对亚急性期的定义中，Ishibashi和Chen31称存在内膜向心性纤维素样坏死及中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的混合多形态炎症浸润。亚急性期cPAN与MLA在组织学上有很多相同的特征。由于皮肤动脉炎的临床和组织学特征处于动态变化中，正如Macarenco等16建议的那样，我们可以推测存在由MLA发展至cPAN再进一步发展至“系统性”PAN的病情逐步加重的临床病理进展过程。我科行病理活检的基本原则是当有炎症表现时，对有炎症特征的最新及浸润最明显皮损进行皮肤活检，以提高活检的灵敏度。本项回顾性研究并不除外不同组织学特征反映活检病变处于不同阶段的可能性。尽管如此，我们在淋巴细胞浸润为主（≥50%）的患者和有明显中性粒细胞浸润的患者间并未发现预后差异。本研究纳入的35名患者病程呈惰性进展，溃疡发生率低（14%），相关神经病变发生率低（9%），完全缓解率高（60%），中位随访时间为10.8年。迄今为止，最大样本的cPAN患者研究纳入了79名患者，其溃疡发生率高（50%），神经病变发生率高（62%），完全缓解率低（8%），中位随访时间为7年。因此，我们研究的可能是cPAN患者中一种特殊的惰性亚群的组织学特征。9名患者存在低水平的ANCA阳性，而无特异性髓过氧化物酶和蛋白酶3，且缺乏小血管肉芽肿性ANCA相关血管炎的迹象。值得注意的是,已有报道称在PAN患者中存在ANCA，这与ChapelHill命名法相悖32-33.

总而言之，MLA的很多临床和组织学特征可能见于cPAN患者中。我们的研究数据不完全支持将cPAN和MLA划分为两种独立疾病。为进一步明确是否能够划分MLA和cPAN，应对有MLA首发临床症状和组织学特征的患者进行前瞻性长期随访研究。

REFERENCES

1.JennetteJC,FalkRJ,BaconPA,etal.RevisedInternationalChapelHillConsensusConferencenomenclatureofvasculitides.ArthritisRheum.;65(1):1-11.

2.PagnouxC,SerorR,HenegarC,etal.Clinicalfeaturesandout







































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