炎症性肠病黏膜固有免疫淋巴细胞的组成随疾

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炎症性肠病黏膜固有免疫淋巴细胞的组成随疾病持续时间发生明显改变

文献来源:JCrohnsColitis.Jan1;1

3(1):67-78.

既往的观点和实践

炎症性肠病(IBD)在全球的发病率逐渐上升，给患者和各国医保体系造成了很大的负担。

虽然IBD的发病机制尚不清楚，但通常认为是遗传易感性与肠道微生物的相互作用，造成过度免疫反应所致。

近几十年来，IBD的治疗方案除了免疫抑制药物之外，还开发了针对各种细胞因子和整合素的生物制剂疗法。

然而，目前仍然没有方法可以将其治愈，并且随着时间的推移，患者经常会对药物失去应答。

全基因组关联研究[GWAS]，发现了几种与IL-23信号通路相关的IBD风险基因。

同时，抗-TNF药物和抗-白介素抗体用于IBD的临床治疗，也提示淋巴细胞衍生的细胞因子与IBD发病机制有关。

因此，固有淋巴细胞（ILCs）作为细胞因子生产者和应答者，成为了研究IBD发病机制的一个新途径。

固有淋巴细胞（ILCs）是大量存在于黏膜屏障组织的固有免疫细胞，在黏膜稳态、免疫防御和维持上皮屏障完整性中起重要作用。它们的大部分功能，通过产生的细胞因子介导。

根据表达的转录因子和产生的效应细胞因子，人体固有淋巴细胞（ILCs）可分为三个主要亚群：ILC1，ILC2，和ILC3。

ILC1表达转录因子Tbet，并在应激时产生IFN-γ。它包含非细胞毒性的CD+ILC1，以及细胞毒性的上皮内ILC1和NK细胞（除了T-bet外还表达转录因子Eomes）。

ILC2表达转录因子GATA3，并产生Th2细胞因子，包括IL-5和IL-13。

ILC3表达RORγt和AHR，并产生细胞因子IL-22和IL-17。可根据其天然细胞毒性受体NKp44的表达分为两个亚组，其中NKp44+ILC3是IL-22的主要产生者。

健康的人体肠道中，含有所有已知的固有淋巴细胞（ILCs）亚群，尽管ILC2的数量非常少。

之前的小鼠模型研究，分析了ILCs在肠道炎症中的作用，发现IL-22具有保护功能。

人体肠道炎症中，ILC的研究主要集中在CD上。研究显示CD患者黏膜中产生IFN-γ的ILC1含量增加和NKp44+ILC3减少。

还有研究对比CD和UC发现，CD患者中产生IL-22的CD56+ILC的频率降低，同时产生IFN-γ的CD56–ILCs增加，但是UC患者没有。

面临的问题

之前的大多数研究，使用患病时间较长、需要手术的IBD患者组织标本，分析肠壁中固有淋巴细胞（ILCs）的组成。

因此，目前不清楚IBD疾病本身是否会对患者的ILCs组成造成影响。

目前我们所观察到的ILCs改变，是因为IBD疾病造成，还是由炎症发展或治疗导致？目前尚不清楚。

此外，UC和CD患者的ILCs组成是否有不同？疾病的病程、严重程度对ILCs是否有影响？这些问题都急需答案。

这项研究有什么新发现

这项研究纳入新诊断，或者已经确诊至少1年的CD和UC患者，同时纳入非IBD患者作为对照。

通过多参数流式细胞术，对研究对象的血液和肠道活检标本中ILC的比例、表型和转录因子谱进行分析。

同时，使用UC内镜严重程度指数和CD简单内镜评分，来判断内镜下疾病的严重程度。

研究结果发现，与非IBD对照相比，所有IBD患者组的炎症组织中NKp44+ILC3的比例降低，并且与疾病严重程度存在相关性。

同时发现，新诊断CD患者的ILC1比例增加，而新诊断UC患者的ILC2比例增加。

而在已确诊至少一年的UC或CD患者中，ILC1和ILC2的比例均增加。

此外，在UC和CD患者的非炎症组织或血液中，ILC的组成与非IBD患者相比没有显著差异。

最后，接受维多珠单抗（一种整合素α4β7的人源化单克隆抗体，干扰免疫细胞的肠道归巢）治疗的IBD患者中，外周血中的ILC的比例不变。

总之，这项研究根据IBD疾病持续时间，报告了黏膜组织中固有淋巴细胞（ILCs）的组成发生变化。

这种IBD患者中ILC组成的改变，特异性地发生在肠道的炎症部位。

启示和影响

这项研究第一次同时分析了IBD诊断时间、疾病特异性和组织特异性变化对ILC组成的影响。

研究发现，在新诊断的IBD中，CD患者的ILC1比例增加，而UC患者的ILC2比例增加。

这揭示了IBD病变黏膜组织中，ILC的组成会发生疾病特异性改变。提示CD和UC的发病机制与1型和2型免疫应答存在相关性。

而在确诊时间较长的CD和UC患者中，ILC组成的变化在两种疾病之间更相似，ILC1和ILC2的比例都增加。

这表明CD或UC的发病可能涉及不同的机制，这些机制的差异在疾病进展中逐渐变得不那么明显，可能是由于相似的治疗过程导致。

此外，研究显示IBD患者外周血和非发炎黏膜中，ILC的组成没有改变，并且不受维多珠单抗治疗的影响。

这表明IBD患者肠道中的ILC组成变化，只在炎症部位局部体现。并且维多珠单抗对淋巴细胞肠道归巢的作用，并不影响血液中的ILC组成。

来自非IBD个体黏膜活检组织中的ILC分析显示，NKp44+ILC3是回肠、盲肠和结肠中ILC的主要群体，回肠中的比例最低。

ILC1比例最高的部位在回肠，而在整个肠道中ILC2的比例最低。这与以往的研究结果一致。

这项研究中最引人注目的发现之一，是所有IBD患者炎症组织中Kp44+ILC3持续减少，并且与UC和CD患者的局部疾病严重程度相关。

由于NKp44+ILC3是组织保护性细胞因子IL-22的主要产生者，所以预计这些细胞在肠道中的减少，会影响黏膜上皮屏障功能的完整性。

之前有研究发现CD患者的ILC组成发生变化，而在UC患者中没有观察到这种变化。

然而，IBD患者队列之间的差异以及非IBD对照的差异，可能解释了不同研究的结果差异。

首先，既往的研究使用病史较长IBD患者的手术切除组织进行分析，而本次研究使用黏膜活检组织分析ILC的组成，这些患者的患病时间不同。

其次，在其他研究中用作对照的非IBD个体，主要是结直肠癌的患者。而这项研究使用没有炎症或癌变迹象个体作为对照。

这项研究的另一个重要发现是，尽管在血液中大部分ILC1细胞都表达Tbet或Eomes，但在肠黏膜组织中仅有一小部分ILC1细胞表达这些转录因子。

类似地，肠黏膜NK细胞表达Eomes和Tbet的比例也显著降低。

鉴于在IBD患者肠黏膜中细胞因子IFN-γ表达更高，因此Tbet表达降低的发现有些令人惊讶。

由此引出一个值得深入研究的问题：哪些因素导致IBD病变肠黏膜中Tbet和Eomes表达降低？肠黏膜中ILC1的不同亚群，在功能上是否不同？

总之，这项研究发现于刚诊断的IBD患者相比，病史较长的患者肠黏膜固有淋巴样细胞（ILC）的组成有明显改变，在CD和UC患者中均是如此。

值得注意的是，新诊断IBD患者黏膜中检测到NKp44+ILC3持续减少，而CD患者疾病早期ILC1比例增加，而UC患者疾病早期ILC2比例增加。

IBD对ILC组成的影响，主要发生在炎症病变部位，血液和肠道正常组织中ILCs的比例没有发现变化。

这提示在CD和UC的发病机制中，固有淋巴细胞相关的变化具有肠道特异性，且具有病变部位的特异性。

因此，当选择将固有免疫淋巴细胞作为IBD的治疗靶点时，应考虑患病时间、病变部位、药物机制的肠道组织特异性等问题。

（本文仅供个人学习）

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