瑞格菲尼治疗进展期胃癌的多中心安慰剂对照

NickPavlakis,KatrinM.Sjoquist,AndrewJ.Martin,EricTsobanis,SoniaYip,Yoon-KooKang,Yung-JueBang,ThierryAlcindor,ChristopherJ.O’Callaghan,MargotJ.Burnell,NiallC.Tebbutt,SunYoungRha,JeeyunLee,Jae-YongCho,LaraR.Lipton,MarkWong,AndrewStrickland,JinWonKim,JohnR.Zalcberg,JohnSimes,andDavidGoldstein

目的：评估口服多激酶抑制剂－瑞格菲尼治疗进展期胃腺癌的疗效。

对象和方法：我们开展了一项国际（包括澳大利亚、新西兰、韩国和加拿大）随机II期临床研究，受试者按2:1的比例（瑞格菲尼：安慰剂）随机分组，并按疾病进展时前期已行化疗线数（一线、二线）和地区（澳大利亚、新西兰、加拿大和韩国）进行分层。选择合适的患者，在最佳支持治疗的基础上给予口服瑞格菲尼mg或相应的安慰剂（每四周为一周期，连续服用三周，停药一周）直到疾病进展或出现不可控的药物副反应。该试验的主要终点是无进展生存时间(PFS)。实验数据末次更新时间为以年12月31日。

结果：从年11月27日至年2月25日间随机共入组名患者，其中有可评估病灶者名(瑞格菲尼组,n=97;安慰剂组,n=50)。基线特征平衡。两组的中位PFS有明显差异（瑞格菲尼组，2.6月;95%CI,1.8~3.1,而安慰剂组,0.9月;95%CI,0.9~0.9;危险比[HR],0.40;95%CI,0.28~0.59;p?0.）,上述组间差异在韩国较其他三个地区（澳大利亚、新西兰和加拿大）更明显（HR,0.12v0.61;相关性P?0.），但各组间的这种差异在以下亚组中均可见（不受年龄、中性粒细胞与淋巴细胞的比例、原发部位、多线化疗、腹膜转移、转移部位数量和血浆血管内皮因子影响）。而且，瑞格菲尼有改善生存的趋势(中位生存时间,5.8个月;95%CI,4.4~6.8v4.5月;95%CI,3.4~5.2;HR,0.74;P=0.)。29名分配到安慰组的患者在疾病进展后接受了开放性的瑞格菲尼的治疗。瑞格菲尼的毒副反应与之前报道大同小异。

结论：在II临床研究阶段，瑞格菲尼能有效延长复发性进展期胃腺癌的PFS。尽管存在地区差异，但瑞格菲尼在不同人群均有效。III期临床研究已在计划中。

胃腺癌是全球第五大癌症但却是第二大癌症死因(占所有癌症死因的8.8%)1。进展期胃癌（GC）的五年生存率不足7%，中位总体生存（OS）不足1年2。体力状态较好的GC患者，一线化疗比最佳支持治疗更能延长OS并改善生活质量(QoL)2。一线治疗失败后的患者，其预后不良。在设计本研究时，就不断有进展期胃癌患者从二线化疗获益的数据报道3-5。目前还没有报道过能够使一线化疗失败后的患者获益的治疗方案。因此，对复发性GC的治疗是临床亟需解决的问题。

在胃癌的治疗中，肿瘤血管形成可作为一种治疗性靶点。血管内皮生长因子(VEGF)在调节病理性的血管形成中起重要作用，且在肿瘤组织和外周血中可见VEGF异构体(A,B,C和D)6及其受体VEGF-R1(也称作Flt-1)和VEGF-R2(Flk/FDR)7。VEGF可引起许多生物学效应，包括内皮细胞有丝分裂和迁移、诱导蛋白酶重构胞外基质、改变血管通透性并维持新生血管的生长6。和大部分癌症相同，胃癌中VEGF的表达或相关通路表达上调常提示预后不良8,9。

靶向抗VEGF及其受体的生物制剂已经过临床研究的评估。在AVAGAST（Avastin在胃癌的应用）这个在胃癌中行贝伐（抗VEGF的单克隆抗体）联合化疗的治疗方案的III期随机对照临床研究中，贝伐提高了次要终点－PFS（PFS；6.7月v5.3月，危险比[HR]，0.80；P=0.）和总体反应率（46%v37%；P=0.03），但并没有提高研究的首要终点—OS10。VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼11及索拉非尼12的II临床研究都表明其对胃癌的控制有一定的作用。虽然基于血液的血管生长因子与预后有关，但是还有待进一步发现能够可靠预测靶向血管生成治疗效果的标志物13。AVAGAST试验中，血浆中高VEGF-A水平患者的OS（HR,0.72;95%CI,0.57~0.93）较低VEGF-A水平患者的OS（HR,1.01;95%CI,0.77~1.31；相关性P=0.07）有所提高14。

瑞格菲尼（BAY73-）是一种口服多激酶抑制剂，具有独特性质：靶向抗血管生成(VEGF-R1,VEGF-R2,和TIE-2)、抗间质形成（血小板来源生长因子受体?）、抗癌基因（RAF，RET和KIT）受体酪氨酸激酶。在III期临床研究中，其疗效已经在复发性GI间质性肿瘤15和结直肠癌16中验证过。INTEGRATE临床研究（瑞格菲尼治疗复发进展期食管-胃癌[AOGC]的安慰剂随机对照双盲II期临床研究）的目的是进一步确认瑞格菲尼治疗复发性胃癌的疗效和安全性的III期临床研究。

研究设计和受试者

INTEGRATE研究是一项双盲的II期临床试验，按传统的Simon二阶段设计，入组的患者随机进入含瑞格菲尼的试验组或者对照组（统计设计的细节描述见附件，仅供在线阅读）。自年11月至年2月，陆续从四个国家（澳大利亚胃肠试验组：澳大利亚和新西兰；加拿大临床研究集团的国家癌症学会：加拿大和韩国）的53个医学中心选择适合本研究的患者。入组标准如下：年龄不小于18岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分(PS)0~1分，在随机分配之前三周内有计算机断层扫描（CT）可测量的（参考RECIST1.1版本）转移性或局部复发性胃癌（食管胃连接处或者胃腺癌或未分化的组织学类型）病灶，复发或转移后接受不超过两线的化疗（包括氟尿嘧啶和铂类）。主要的排除标准是控制不佳的高血压，之前已接受过抗VEGF的治疗以及不受控制的中枢神经系统疾病（详细的标准详见后文的“流程”）。根据国际临床规范与协调会议及该国或地区有关条例，所有受试者都签署了知情同意书。研究的流程已经过每个参与机构的人类研究伦理委员会的批准，而且本临床研究也已行注册。

随机分配和盲法

在线随机分配系统对来自四个地区的患者按2:1的比例进行随机（瑞格菲尼：安慰剂），用集中分段法按疾病进展时前期已行化疗线数（一线、二线）和地区（澳大利亚、新西兰、加拿大和韩国）进行分层。该随机分配系统由一个独立的统计学家监控。瑞格菲尼和相应的安慰剂都是由生产商（拜耳医药保健公司，新泽西州惠帕尼）提供，他们将药片装入三个相同的瓶子里（每三瓶一组，各含30片），每组都贴上含唯一码的标签，根据患者随机分配结果分发。

流程

在随机分组之前完成患者的基线评估。每个疗程开始前必须完成用药安全性评估，包括血液化验，首次用药前8周还需要密切监测肝功能和血压变化情况。通过胸腹盆部CT来评估疗效（CT评估的频率：从随机分组那天算起，前8周，每4周1次，此后每6周1次，直至第24周，而后每8周1次直到疾病进展或患者死亡，评估的频率基于预设的PFS期望值）（疗效评估参考1.1版本的RECIST标准）。对所有RECIST评估的相关文件进行集中盲评和统一管理，只有在患者疾病进展时才会对其进行告知，还分别随机抽取13%的患者由两名独立的放射科专家进行集中盲评。QoL评估法采用欧洲癌症研究与治疗协作组发布的生活质量问卷（QLQ）C、QLQ-STO及EuroQolEQ-5D问卷19；对于澳大利亚和新西兰的患者，采用表格的形式对数据的进行收集20。每个周期的第一天都要进行QoL评估直至疾病进展。

在基线评估时及第二和第四周期的第一天进行血液标记物(10-mL不含抗凝剂与10-mL含EDTA的采血管)的收集。样本需经过离心（（xg[大约rpm]4°C10min）以获得无血小板的血清，等量分装在冻存管中低温冰箱（-70°C）保存。根据厂家（Bio-Plex;Bio-Rad,Hercules,CA）提供的说明，通过多元免疫检测方法定量血浆VEGF-A(异构体和)。所有的样本都设置了复孔，并用Bio-Plex多孔读板系统（Bio-Rad）检测其吸光度。用Bio-Plex管理软件中含5个参数的logistic标准曲线计算样本的浓度21。

瑞格菲尼或者安慰剂均由受试者自行服用（四片mg/天，每片40mg，每28天为一周期，每周期连续服用21天）直至疾病进展或出现不可控毒副反应(基于之前III期临床研究的结果)。若出现毒副反应，可减量至80~mg/天，上述症状减轻后，一般不允许再次增加用药剂量，以下情况除外：可逆的手足综合征、高血压、AST或ALT异常。两个队列人群均给予最佳支持治疗——并不会造成患者身心痛苦及干扰试验。研究者会为患者制定该研究结束后的治疗方案并对其进行随访直到患者死亡。安慰剂治疗的患者在书面记录为疾病进展后接受了开放性瑞格菲尼治疗以满足协议规定的安全性和体能评分标准。

结果

该研究的主要终点为瑞格菲尼试验组的PFS。那些未接受协议抗癌治疗且之前无转移证据的患者也在那时进行复查。次要研究终点包括：肿瘤客观反应（参考RECIST标准）、用药2月时的临床获益状态（即接受上述治疗且维持无进展生存6~8周的患者的状态）、OS、不良反应（参考国立癌症学会的常见不良反应诊断标准（4.0版））和QoL。

样本量

瑞格菲尼组的样本量计算，参照靶向治疗2个月时的PFS率为50%是比较令人满意的，如果接受瑞格菲尼治疗后PFS率增至66%，则提示有临床获益。名患者按2:1的比例（瑞格菲尼组：安慰剂组）随机分组的具体方法的详见附件。总之，该研究设计的检验效能为90%，如果真正的可能性超过66%，其拒绝备择假设（PFS为2月的）的显著性水平则为5%。

统计学分析

截止至年12月31日以前所有的事件均包括在统计学分析数据中，且是在揭盲前完成分析。因为这是一个II期临床试验，所以主要分析集(标记为效用分析集)包括集中盲法临床评估认定为符合入组条件的患者。用Kaplan-Meier法估算中位PFS和OS，并按不同地区和疾病进展时已接受过得化疗线数分层，分别进行log-rank检验（未分层的log-rank检验提供相当的结果）。用Cox比例风险回归估计治疗相关的HR，并分析预先设定的协变量(如,亚组)的HR的一致性。这个比例风险假设已用所有模型验证。通过敏感性分析评估试验结果的稳定性：包括所有随机入组的患者并在单变量和多变量模型中为预先设定的协变量进行调整。

用逐步回归的方法为所有预设的协变量从包含主要效应项目的完全模型建立多变量模型。

用混合模型对治疗中重复测量的QoL数据与基线数据进行分析，治疗分组、治疗时间点等作为协变量。用双边的5％α值计算Cis，得出P值。采用SAS软件(SAS学会，9.3版，卡里，北卡罗莱纳州)进行数据分析。随机分组间的直接比较是探索性的。可是，只有在安慰剂组的PFS远低于本研究开始时特定的PFS基准后，才会获得了更多的重视（如，用药两个月的PFS的可能性为50%）。

名随机分组的患者中，5名不符合入组条件，余下的名符合入组条件，瑞格菲尼组与安慰剂组分别入组97名和50名患者（图1）。两组基线值平衡（表1）。平均年龄为60岁；80%为男性；37%患者来自韩国、52%来自澳大利亚或者新西兰，11%来自加拿大。肿瘤主要分布于胃食管连接处（38%），胃（58%）及其他部位（4%）。此前已行一线和二线化疗的患者分别为42%、58%。ECOG体能评分0分（42%）或1分（58%）。已知85名（56%）患者的HER2状态，但只有6名患者接受了曲妥珠单抗（赫赛汀；罗氏公司（Roche），瑞士巴塞尔；4%）的治疗。

用Kaplan-Meier曲线估算得中位随访时间为17.1月（95%CI,14.6~19.4）。瑞格菲尼治疗的中位有效持续时间为1.8月，而安慰剂组为0.9月（见表2）。在67%瑞格菲尼组的患者和76%安慰剂组的患者中，瑞格菲尼剂量强度的中位数为mg/天，平均数为mg/天（mg/天的80%）。29名接受安慰剂治疗的患者(58%)在进展后选择了瑞格菲尼治疗（各地区进展后治疗见附件表A1，仅供在线阅读）。

86名瑞格菲尼组和48名安慰剂组患者出现了疾病进展或死亡。瑞格菲尼用药2个月时患者存活与无进展的比率为0.52（95%CI,0.42~0.62）而安慰剂组为0.18（95%CI，0.09~0.3)。瑞格菲尼组的中位PFS为2.6个月(95%CI,1.8~3.1)，而安慰剂组的中位PFS为0.9个月(95%CI,0.9~0.9)(图2)。预估的HR为0.40（95%CI，0.28~0.59；分组的log-rankP0.）；所有随机分配的患者计算结果几乎一致(HR,0.39；95%CI,0.27~0.57；分组log-rankP0.)。

三名瑞格菲尼组的患者（95%CI，1%~9%）和一名安慰剂组的患者（95%CI，0%~11%）获得了完全缓解或部分缓解。三名患者在治疗前10周并无肿瘤进展证据的情况下进行了方案计划外的抗癌治疗。在余下的94名接受瑞格菲尼治疗的患者中，44名（95%CI，36%~57%）在治疗2月时有临床获益，而此时安慰剂组仅有9名患者有临床获益（95%CI，9%~31%）。

瑞格菲尼组和安慰剂组分别有78名、43名患者死亡。瑞格菲尼组和安慰剂组的中位OS分别为5.8月（95%CI,4.4~6.8）和4.5月（95%CI，3.4~5.2）(图3)，HR的预测值为0.74（95%CI，0.51~1.08；分组log-rankP=0.）；上述结果与所有随机入组患者的计算结果相似（HR,0.71；95%CI，0.49~1.02；分层log-rankP=0.06）。

PFS预后因素的协变量分析见（附件表A2,仅供在线阅读）。基线时中性粒细胞与淋巴细胞比值较高是OS的独立预后因素（HR,1.82；P=0.）。PFS的独立预后因素是年龄大于60岁（HR,0.68;P=0.04）及中性粒细胞与淋巴细胞的比值（HR,1.56;P=0.01）。在多变量分析中，超过两线治疗和转移灶数量也是影响PFS的预后因素。对重要预后因素进行调整后，由于治疗引起PFS的差异仍有明显统计学意义（HR,0.39;P=0.），并显示试验组有更好的生存趋势（HR,0.70;P=0.06）。

4周时，瑞格菲尼组与安慰剂组的QLQ-C30局域健康子量平均估分为53(95%CI,48~58)与58（95%CI,51~65）；8周时，两组的平均估分分别为54(95%CI,48~60)56(95%CI,45~67)。更详细的QoL分析将另外发表。

瑞格菲尼组有两名患者出现了5级严重不良反应，一例肝衰竭（肝酶因梗阻而升高从而导致了疾病进展），另一例死于不明原因的3度腹痛。安慰剂组有一例患者出现5级严重不良反应（非特异性死亡），另一例死于原因未明的4度厌食。所有其他的死亡病例都归因于疾病进展。32%的患者接受了瑞格菲尼治疗，其中有18%出现了至少一种严重的AE。瑞格菲尼组中，最常见的3度至5度严重AE是胃肠道（GI）紊乱（11%，安慰剂组0%），感染（6%，安慰剂组2%）以及代谢和营养性疾病（4%，安慰剂组2%），瑞格菲尼组最常见的3度-5度毒副反应详见表3。

通过PFS分析治疗分组与亚组特点（已预先设定）的联系（见图4）。并无强烈统计学证据证明以下因素可以影响治疗对PFS的影响：年龄，中性粒细胞与淋巴细胞比，原发灶,治疗线数，腹膜转移，转移灶数量和血浆VEGF-A基线值。有强烈的统计学证据表明韩国患者的治疗效果比澳大利亚、新西兰和加拿大都更明显(地区与治疗相互作用，P0.).不同地区之间，以下指标的分布有很大差异：如VEGF-A、中性粒细胞与淋巴细胞比值、原发灶、此前治疗线数（附件表A3，仅供在线阅读）。所有预设的亚组协变量和相互作用的项目来说，所观察到的所有地区与治疗之间的相互作用并不随调整而改变。

这个II期临床试验旨在探寻瑞格菲尼治疗复发性胃癌中的效用（预先设定参考基准为中位PFS2个月），并对安慰剂组进行参考基准值的评估验证。这种设计很有优势，因为安慰剂组的结果显示文献中的参考基准之太过乐观，直接对两组进行比较更具效力。而瑞格菲尼的疗效得到了确证，因为与安慰剂相比，其大大降低了疾病进展率或死亡率。

在INTEGRATE研究设计完成和启动后，就有两个III期临床试验结果提示抗VEGF-R2单克隆抗体的雷莫芦单抗能够在二线化疗时改善生存。与安慰剂组相比，雷莫芦单抗无论是单药(HR,0.78；95%CI,0.60~1.00;P=0.)22还是与紫杉醇联用（HR,0.81;95%CI,0.68~0.96；P=0.02）23都能够改善OS。中国的一项阿帕替尼（一种口服VEGF-R2酪氨酸激酶抑制剂）III期临床试验也证明其能延长复发性胃腺癌的生存24。在我们的研究中，瑞格菲尼组和安慰剂组的中位PFS的差异与同类的其他药物的结果相似：阿帕替尼(中位PFS，试验组2.6v安慰剂组1.3月；HR,0.44；P0.)24及雷莫芦单抗(中位PFS，试验组2.1月v安慰剂组1.3月；HR,0.48；P0.)22。

INTEGRATE临床试验并不是为了获得PFS、生存数据或者QoL的差异而设计的。可是，在瑞格菲尼组却观察到了OS有改善的趋势，即使安慰剂组的58%的患者在疾病进展后又接受了瑞格菲尼的治疗。QoL的改善并不能证明PFS获益和生存趋势，但是有价值的QoL信息受制于INTEGRATE试验的样本大小。

出现AE的频率和程度不比瑞格菲尼的其他研究严重。本试验的3度和4度手足皮肤反应和疲劳比CORRECT研究(瑞格菲尼单药用于已治疗过的转移性结直肠癌)中出现的少19。INTEGRATE试验中，患者更能耐受瑞格菲尼的毒副反应，可能是因为药物吸收或种族所致药代动力学(PKs)差异或是研究者在对该药的毒副反应的管理上更有经验。对不同地区瑞格菲尼的PKs进行分析可能会有助于分析上述原因。

对预先设定可能为预后因素的患者特征进行分析，结果提示较小的发病年龄和更高水平的中性粒细胞与淋巴细胞的比值的患者的预后不佳（PFS较短），这可能是因为年轻胃癌患者，其癌症的侵袭力更强，而年纪稍长的患者则常因伴随更多的合并症而预后不佳25。现在，我们意见认识到中性粒细胞与淋巴细胞的比值的基线值可影响腺癌的预后26。不论预后因素水平高低，瑞格菲尼对患者的作用相似。额外的生物标记物分析还在进行中。

韩国人对瑞格菲尼的获益最大──PFS最长，多变量分析并不能用其他预后因素对此结果进行解释，而且此结果与AVAGAST试验的结果相悖。AVAGAST试验提示亚洲人群进行贝伐单抗的OS获益不如其他地区人群10。可能从以下几个方面对上述结果进行解释：基因的多态性可致药物的反应有所差异、独特的分子表型可致预后差异、药物敏感性的不同27（已有报道，胃癌中血管生成相关基因的差异性表达伴或不伴微卫星不稳定性28）、人群PK的差异以及它们的组合效应。

INTEGRATE试验中，所有入试者此前都没有接受过抗VEGF的治疗。现在，临床上对胃癌的治疗有可能更倾向于在合适的患者的二线化疗中加入雷莫芦单抗，故临床上需要对其在复发性胃癌中的应用进一步研究。虽然有关复发性胃癌的阿帕替尼III期临床试验已经结束，但是该研究仅在中国进行。在以后的有关复发性胃癌的研究设计中，我们会将前期雷莫芦单抗的应用考虑在内。

据我们所知，这是首个将瑞格菲尼用于化疗失败胃癌患者的研究。一个多中心的复发性胃癌有关的III期临床试验(INTEGRATEII)将在年启动，还有其他的旨在将瑞格菲尼与化疗联合应用于早期胃癌的研究也正在计划中。

AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST

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