炎症性皮肤病中的血管及淋巴管生成

GildaVarricchi,MD,PhD,FrancescopaoloGranata,MD,PhD,StefaniaLoffredo,PhD,ArturoGenovese,MD,andGianniMarone,MD

摘要

血管生成是指从已有的血管生成新的血管，在生理状态下，损伤修复、炎症性疾病以及肿瘤生长过程中皆可出现。而淋巴管形成则可以在炎症和肿瘤转移时发生。血管内皮生长因子（VEGFs）家族和血管生成素对血管生成、淋巴管形成至关重要。VEGFs、血管生成素以及内源性抑制物严格调节血管生成过程。VEGFs和血管生成素通过激活血管内皮细胞及淋巴管内皮细胞上的特异性受体发挥效应。目前，大量有力证据证明天然免疫细胞及获得性免疫细胞（如巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞）是影响血管生成和淋巴管形成因子的主要来源。慢性炎症性皮肤病（如银屑病、特应性皮炎）具有血管生成或（和）淋巴管形成异常的特点。同时，急性炎症性皮肤病（如荨麻疹、UVB诱导的损伤、血管性水肿）也有血管生成因子的改变。在系统性硬皮病中，促血管生成因素向抗血管生成因素转变导致了该疾病中血管的缺陷。迄今为止，没有临床试验证实经典的VEGF/VEGF受体靶向治疗方案能够调节炎症性皮肤病。故而应该对其他多样的血管生成或淋巴管形成通路的靶向治疗新策略进行探索。

关键词：血管性水肿；血管生成；特应性皮炎；白介素17；淋巴管形成；巨噬细胞；肥大细胞；银屑病；荨麻疹；血管内皮生长因子。

内容提要

慢性炎症性皮肤病（如银屑病、特应性皮炎和系统性硬皮病）具有血管生成或（和）淋巴管生成改变的特点。

某些急性炎症性皮肤病（如荨麻疹、日光性皮炎、血管性水肿）也与血管生成或（和）淋巴管形成改变相关。

影响血管生成或（和）淋巴管形成的因素可能成为炎症性皮肤病的治疗靶点。

血管生成，是指从已有的血管中生长出新的血管，对胚胎发育及出生后的发展至关重要1。在成人中，生理情况下，血管生成发生在月经周期、损伤修复、炎症性疾病以及肿瘤生长过程中2。淋巴管形成则发生在胚胎发育时期，在成人期，该过程可以在炎症、损伤修复及肿瘤转移等条件下被重新激活3-5。

年，JudahFolkman提出肿瘤生长具有血管生成依赖性，抑制血管生成可能具有治疗价值6。年，HaroldDvorak及其合作者分离出“血管通透性因子”，是一种比组胺更加强效的增加血管通透性的因子7。年，NapoleoneFerrara及其合作者对一种内皮细胞的有丝分裂原进行测序并将其命名为“血管内皮生长因子（VEGF）”8。克隆VEGF证明VEGF就是“血管通透性因子”9。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子10。VEGF-A和VEGF-B是血管的关键调节因子，而VEGF-C和VEGF-D对淋巴管形成至关重要11,12。

VEGF-A和VEGF-B活化血管内皮细胞上的VEGF受体（VEGFreceptor，VEGFR）-2andVEGFR-1。VEGF-C和VEGF-D则通过活化淋巴管内皮细胞上的VEGFR-3调节淋巴管形成（图1）。神经纤毛蛋白(neuropilin，NRP)1和NRP2是VEGF的共受体13。NRP1表达于血管内皮细胞14而NRP2则表达于静脉内皮细胞和淋巴管内皮细胞13,15。

血管生成素（angiopoietins,Angs）对内皮细胞的成熟至关重要16。Ang1是受体酪氨酸激酶受体2（Tie2）的激动剂，对血管的成熟意义重大，而Ang2则是受体Tie2的部分激动剂(图1)17。Ang/Tie系统在肿瘤及炎症的血管生成和淋巴管形成过程中发挥重要作用16。

血管生成素由肿瘤18、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞19产生，是强有力的促进血管生成的细胞因子。碱性成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor-β,FGF-β)能刺激内皮细胞增殖以及血管生成20。趋化因子白介素-8（interleukin-8，CXCL8/IL-8）是由单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞产生，是潜在的血管生成调节因子21。IL-17、IL-25可以直接或间接地介导血管生成过程22,23。

抗血管生成因子

血管生成过程是由内源性血管生成抑制因子严格调控的。血小板反应素（thrombospondins，TSPs）是一种糖蛋白家族，来源于角质形成细胞，能够抑制血管生成和肿瘤生长24,25并有助于维持正常皮肤脉管系统的稳定。同时，也可以抑制UVB诱导的血管生成26及皮肤迟发性超敏反应27。血管抑素和内皮抑素均是血管生成的内源性抑制剂28-30。

Bates等人31鉴定出VEGF-A亚型的两大家族，即促血管生成亚型（以VEGF-Aa为代表）和抗血管生成亚型（以VEGF-Ab为代表）。其中VEGF-Ab也可以结合VEGFR-2，并且与VEGF-Aa具有相同的亲和力，但不激活下游的信号通路（图1）。此外，VEGF-Ab能够阻止内皮细胞中VEGF-Aa介导的VEGFR-2信号通路，从而导致系统性硬皮病患者中血管生成不足32。

免疫细胞——辅助血管生成和淋巴管形成

免疫细胞是影响血管生成和淋巴管形成的主要因素。在银屑病33-35、特应性皮炎36、慢性荨麻疹和系统性硬皮病37,38的患者中肥大细胞的密度增高。人类的肥大细胞可以产生血管生成因子（VEGF-A和VEGF-B）和淋巴管形成因子（VEGF-C和VEGF-D）。VEGFs通过活化肥大细胞表面的VEGFRs诱导肥大细胞的趋化效应39。

巨噬细胞在皮肤炎症反应中具有关键作用40-42。人类巨噬细胞可以合成血管生成因子（VEGF-A和VEGF-B）和淋巴管形成因子（VEGF-C和VEGF-D）43。单核细胞可以从血管迁移至肿瘤坏死因子α（TNFα）升高的组织中，并转化为分泌VEGF-C的巨噬细胞44,45。

银屑病患者的皮肤中有中性粒细胞浸润40,41，它可以释放VEGF-A和金属蛋白酶，从而导致胞外基质降解42,46,47。中性粒细胞也是IL-8的重要来源48，IL-8可以促进中性粒细胞的活化和血管生成49。Ang1能够促进中性粒细胞释放IL-。尽管人类中性粒细胞和肥大细胞产生IL-17的能力仍未达成共识50,51，已有实验证据表明在血管生成过程23,52以及银屑病51患者中存在中性粒细胞和肥大细胞来源的IL-17。

Th17细胞在银屑病53和特应性皮炎54患者中占有重要地位。人类Th17细胞能够产生IL-17A、IL-17F、IL-21、和IL-。IL-17可以促进血管生成22,23，增强一些趋化因子调节血管生成的活性23。

慢性荨麻疹56-58、特应性皮炎59、系统性硬皮病60及狼疮患者61的发病机制均涉及到嗜碱性粒细胞。人类嗜碱性粒细胞表达VEGF-A和VEGF-B，并且在体内实验中，活化的嗜碱性粒细胞的培养上清液能诱导血管生成62。嗜酸性粒细胞浸润是一些炎症性皮肤病的重要特征63,64。人类的嗜酸性粒细胞可以产生VEGF-A65、骨调素66和CXCL8/IL-。

慢性炎症性皮肤病

银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，以受Th17细胞及其他免疫细胞异常调节导致的角质形成细胞过度增生为主要特点53。Folkman68等人首先提出银屑病的发病机制与血管生成有关。银屑病发病时存在微血管异常69。真皮也可见淋巴管扩张70。该类患者的角质形成细胞高表达VEGF71-74和CXCL8/IL-，其中血清VEGF水平与银屑病皮损面积和严重程度指数相关73。

与正常皮肤相比，银屑病患者的皮损中IL-17A+T细胞、肥大细胞及中性粒细胞的密度明显增加51,76,77。其中IL-17A能够增加VEGF-A和CXCL8/IL-8的分泌22,23。VEGF的基因多态性也可能会增加银屑病的发病风险78-80。此外，银屑病患者的角质形成细胞高表达VEGFRs、NRP1和NRP，而VEGF则能够促进角质形成细胞的增殖与迁移81。

IL-33是由角质形成细胞产生82并高表达于银屑病皮损中。它能够增强P物质诱导肥大细胞分泌VEGF的效能83。银屑病真皮中可诱生Ang1、Ang2和Tie。其中Tie2对皮肤炎症的作用已经在转基因模型鼠中得到证实85。

相对血管生成而言，淋巴管在皮肤炎症中的作用受到的







































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