广东大会诊首场秀下篇隐藏在EGFR身

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本场MDT大会诊病例

一、病例介绍

女性患者，54岁，非吸烟，PS1分。患者年9月因“腰背痛”于外院就诊，PET-CT：左肺下叶肿块（大小34×29mm，SUVmax13.0），纵隔、双肺门及右侧腹股沟多发高代谢淋巴结（大者位于左肺门，长径31mm,SUVmax8.6），躯干部骨骼多发高代谢灶，部分骨质破坏，考虑左下肺癌伴淋巴结及骨转移，双肺多发无代谢结节，不除外转移可能。-9-12行左肺穿刺活检，病理：中低分化腺癌。我院病理会诊后，病理：肺浸润性腺癌，PD-L1（22C3）阴性。肺穿刺标本送NGS检测：EGFR19del，频率17.3%，TP53无义突变，频率35.8%，PREX2错义突变，频率6.9%。诊断考虑为左下肺腺癌cT2aN3M1c（右腹股沟淋巴结、多发骨）IVB期，EGFR19del。★年9月PET/CT★-9-12肺穿刺组织NGS-09-26开始一线奥希替尼治疗，最佳疗效PR（-1-14）。-01-16行左下肺病灶射频消融术.-02-19复查PET/CT:原左下肺高代谢病变，较前明显缩小，无代谢增高；原纵隔、双肺门及右侧腹股沟多发淋巴结，较前缩小，无代谢增高；原躯干骨骼多发高代谢灶基本消失。原双肺多发结节基本消失。★PET/CT-2-19左vs-9-10右

-06-16胸部CT示左下肺结节明显增大21mm，疗效评价PD，PFS=9个月。-06-27开始二线治疗：奥希替尼联合培美曲塞、卡铂4周期（其中第2周期联合nivolumab），-09-28开始奥希替尼联合培美曲塞2周期。每月进行唑来膦酸护骨治疗。-11-10复查CT示左下肺结节21mm，CEA进行性升高，同时患者自觉腰痛、乏力。-11-16本院PET/CT：左肺下叶背段占位，2.5×1.7mm，SUVmax7.2。第5腰椎、左侧髂骨及骶椎可见混合性骨质破坏，以成骨性骨质破坏为主，病变边缘骨皮质尚连续，未见明确软组织肿块形成。考虑左肺下叶周围型肺癌并以上部位多发，骨转移。区域4R组稍大淋巴结，15*6mm，SUVmax2.9，考虑转移性淋巴结治疗后改变与炎性淋巴结相鉴别；余部位未见恶性肿瘤代谢影像。

★-11-16本院PET/CT-12-07在我院行胸腔镜下左下肺叶切除术+淋巴结清扫术，病理诊断：（左下肺叶）大细胞神经内分泌癌复合小细胞癌，复合成分为大细胞神经内分泌癌（约占90%），小细胞癌（约占10%）；（后斜裂叶间淋巴结）转移性小细胞癌；PD-L1(22C3)阴性。大细胞神经内分泌癌标本基因检测（NGS）：EGFR19del，频率32.21%；MET拷贝数扩增，CN25.3；TP53无义突变，频率69.5%。我院病理科MET(FISH)：阳性（cMET基因呈簇状扩增）。小细胞癌标本基因检测(ARMS):EGFR19del。

★大细胞神经内分泌癌标本基因检测（NGS）

-12-18至-01-15于我院行腰椎（L1）及骶尾椎局部放疗，3DCRT40Gy/20F。患者术后一直口服奥希替尼80mg单药治疗。年3月上旬患者突然出现头痛、头晕，伴有恶心呕吐，间歇发作，休息后能稍缓解。-3-18我院增强头颅MR示：左侧额叶及右侧小脑半球病灶，结合病史，考虑转移瘤。-3-23增强胸部+全腹部CT：肝多发结节及双侧肾上腺病灶，考虑转移。-3-23全身骨ECT：双侧多根肋骨、多个胸腰椎、右侧髋臼上部多发局灶性骨质病变，考虑恶性肿瘤多发骨转移影像改变。于-3-22行腰椎穿刺术，脑脊液压力为mmH2O，脑脊液送病理TCT示：（脑脊液）TCT制片，见极少许散在淋巴细胞，未见明确癌细胞。脑脊液NGS示：EGFR19del，频率4.8%，TP53无义突变，频率17.6%。目前诊断：左下肺腺癌rT0N0M1c（多发骨、肝、脑、肾上腺）IVB期。★-03-18增强头颅MR★-3-22脑脊液NGS★-01-15、-02-15、-03-22外周血NGS检测

★诊治时间轴

二、讨论要点

1.脑膜转移的诊断；2.制定下一步治疗方案。

三、科室意见

奥希替尼+沃利替尼+白蛋白结合型紫杉醇，同时行脑部放疗准备。依据：（1）患者目前疾病全面进展，既存在小细胞转化，又存在MET扩增，同时持续检测到EGFR19del，因此建议EGFRTKI+METTKI+化疗。患者存在脑转移，考虑到入脑浓度，建议奥希替尼联合沃利替尼。（2）兼顾到联合方案的毒性反应，建议选择白蛋白结合型紫杉醇单药化疗方案。（3）目前患者PS1分，主要症状为头晕、头痛，若三药联合方案对颅内病灶控制不佳，建议加上脑部放疗。

四、专家发言

?周清（大会诊主持人、医院肺三科主任医师）：患者头颅MRI显示有脑转移，无脑膜转移，且脑脊液病理未见肿瘤细胞，但脑脊液NGS检测出驱动基因突变。在临床上，有时遇到患者症状明显，怀疑脑膜转移，但影像上无典型的脑膜转移表现，影像学上如何协助判断脑膜转移？

?钟小梅（医院放射科副主任医师）：患者头颅MRI增强未见脑膜强化，无法明确脑膜转移。

3DMRI可以做到更薄，分辨率更高，理论上更利于发现细微病灶。但如果根本上，转移肿瘤细胞量少，影像学上是不易检测出。

?周清（主持人）：有无脑膜转移对放疗决策十分重要，脑脊液中检测出癌细胞的阳性率如何？临床高度怀疑但脑脊液病理结果阴性，有何建议？

?颜黎栩（医院病理科副主任医师）：脑脊液主要检测沉淀，采用TCT方法富集细胞，如果脑脊液中有肿瘤细胞，存活时间也不长，发生坏死、凋亡、破裂后，脑脊液中仅有肿瘤DNA，但无活性肿瘤细胞。并且该技术不能富集脑脊液中所有的细胞；从形态学上看该患者出现了小细胞转化，小细胞与脑脊液中的淋巴细胞单核细胞较相似，形态学鉴别上难度会更大。因此脑脊液肿瘤细胞检测不及脑脊液基因检测灵敏。

?吴一龙（医院肿瘤学教授）：针对此患者的脑转移部位，是否与目前患者所表现的神经系统症状相符？

?钟小梅：患者脑转移灶位于额前回和小脑，转移灶不大，周围水肿不明显，理论上功能影响不大。

?周清（主持人）：针对脑转移灶不大但临床症状明显，可疑脑膜转移的情况下，放疗科专家是考虑先全身治疗，还是放疗？如果放疗是采取全脑放疗（考虑脑膜转移），还是考虑仅针对转移灶的放疗呢？

?潘燚（医院放疗科主任医师）：患者为IV期肺癌多线治疗后全面进展，现以系统性治疗为主，然而患者目前有头晕痛症状，考虑小脑病灶引起，建议先局部治疗，缓解症状。目前患者影像学及脑脊液细胞病理均未提示脑膜转移，可对脑转移灶进行x/γ刀治疗。

?刘慧（中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师）：我同样建议先化疗，密切观察病情。患者发生小细胞转化，若全身病灶不能控制，颅内也很快进展。所以针对脑转移情况，建议仅针对可见脑转移病灶进行放疗，为以后颅内新发病灶留下放疗空间。

?周清（主持人）：针对脑脊液细胞病理未见癌细胞，而NGS检测出驱动基因阳性，对于脑膜转移的判断有无影响？

?刘慧：患者脑转移部位与目前头痛、头晕、呕吐等神经功能症状不太相符，结合脑脊液NGS结果，我认为不排除脑膜转移。

?周清（主持人）：在不排除脑膜转移的情况下，也选择只针对可见病灶的放疗吗？

?刘慧：我更倾向于全身治疗是否有效，如果无效再进行局部放疗。

?赵健(广州医院胸外科主任医师)：结合这个病例的目前阶段，外科作用不大。对于患者脑病灶是腺癌转移还是小细胞转化后转移这一问题，通过基因检测结果（术后病理NGS有MET簇状扩增，脑脊液NGS无MET扩增）对比，我认为脑病灶是腺癌转移的。但肝、肾上腺病灶情况不详，建议行肝病灶、肾上腺病灶穿刺明确病理类型，可为内科诊治提供参考。

?杨学宁（医院肺外科主任医师）：JCO发表的小样本小细胞转化的文章中表明这类患者接受EP有一定疗效，免疫治疗疗效不佳1。建议肝穿刺活检，明确病理。全身治疗以化疗为主。

?吴一龙：是否所有转移灶都需穿刺明确病理？

?赵健：患者发生肝转移后，生存时间短，且肝穿刺活检操作相对简单，所以建议肝穿刺活检。

?冯卫能（医院肿瘤中心主任医师）：患者临床特点符合小细胞肺癌。建议全身治疗，患者既有小细胞转化和MET扩增，我认为主要耐药机制为小细胞转化，建议单药白蛋白紫杉醇，疗效评估后考虑是否联合奥希替尼。

?刘慧：患者术后病理有90%大细胞神经内分泌癌成分，应怎么考虑？

?冯卫能：都属于神经内分泌癌一类，化疗方案可以覆盖。

?郑燕芳（广州医院肿瘤内科主任医师）：患者年12月手术，3月全面进展，考虑是小细胞转化后引起。患者有EGFR19del，但TP53丰度高，会影响奥希替尼疗效。患者目前全面进展，PS1分，建议EP方案治疗。

?吴一龙：脑脊液检测出驱动基因，是否能代表脑脊液中存在癌细胞？

?颜黎栩：脑脊液的基因改变与原发组织主要结果一致，我认为有肿瘤细胞转移。但脑脊液中的ctDNA来源于脑转移灶中坏死的肿瘤细胞还是脑膜转移的肿瘤细胞尚不明确，所以原理上是无法判定是否有脑膜转移。

?黄婕（医院肺一科主治医师）：患者有脑转移，若肿瘤细胞坏死、脱落进入脑脊液后，可在脑脊液中检测出ctDNA，因此脑脊液NGS检出驱动基因突变，并不能完全证实其有脑膜转移。

?吴一龙：患者病史复杂，我们需要谨慎地回顾其既往治疗过程，评判哪些治疗是成功的？哪些是失败的？首先要问的是，靶向治疗是否成功？

?郑燕芳：患者一线奥希替尼治疗，PFS9个月，疗效不佳。

?吴一龙：是的，在FLAURA研究中，一线奥希替尼治疗患者的中位PFS为18.9个月。2本病例患者在最佳疗效时接受了局部消融治疗，PFS仅9个月，一线治疗的疗效总体上而言不算太好。患者二线治疗及手术后一直接受奥希替尼治疗，持续进展，也证实了对此患者继续针对EGFR靶向治疗，效果不会太好。

?吴一龙：第二个要问的是，患者局部治疗是否成功？

?郑燕芳：患者手术治疗后短时间进展（3个月），同样是不成功的。

?吴一龙：患者总共经历三次局部治疗：年1月行左下肺射频消融，年6月疾病进展，未达到预期；年12月，当时患者处于寡转移状态，病灶总数不超过5个，建议加上局部治疗，然而患者手术、放疗后MRD显示阳性，说明局部治疗同样是不成功的。另外，患者进行了6个周期（4周期培美曲塞+卡铂，2周期培美曲塞单药），在很短时间进展，化疗也是不成功的。也就是说，目前为止该患者接受的靶向治疗、局部治疗、化疗都是不成功的。我认为该患者多种治疗措施失败最关键的问题是小细胞和大细胞转化，患者手术标本有MET（FISH）阳性，呈簇状扩增，但病灶已手术切除，脑脊液ctDNA中无MET扩增，而其余病灶是否有MET扩增存疑，所以目前进行MET-TKI治疗证据不足；2、患者已对奥希替尼耐药，既往治疗病史已证实EGFR通路对该患者肿瘤不占主导地位，虽然持续检测出EGFR19del，但不应继续用药；

治疗到了这一阶段，我们必须要问第三个问题：目前该患者生命受到的最大威胁来自哪里？是脑转移。但这个患者的脑转移存在一个特点，那就是脑转移病灶与目前神经功能症状不太符合，且脑脊液检测出驱动基因突变。脑脊液病理和头颅MR二者结合可进一步提高脑膜转移的诊断率，但仍有部分脑膜转移漏诊。该患者脑脊液检测出驱动基因突变，是应该高度怀疑其存在脑膜转移。因此，下一步治疗需兼顾脑、肝转移，那就是以化疗为主，化疗药物选择需兼顾小细胞肺癌和大细胞肺癌，因此建议白蛋白紫杉醇+铂类；但是单纯化疗对脑转移有效率不高，因此是否加用鞘内注射？

?郑燕芳：同意先行2周期化疗；但鞘内注射对小细胞肺癌疗效不确定，药物选择上也不明确。

?潘燚：化疗对脑转移患者有效率大约10%，患者目前症状严重，可尝试鞘内注射，若疗效不佳再行局部放疗。

?周清（主持人）：对于脑膜转移患者，鞘内注射可能是有效的治疗手段，探索较多的药物为培美曲塞，但该患者既往培美曲塞治疗效果不佳。

?吴一龙：各位专家对化疗达成一致意见，但对鞘内注射意见不一。患者目前症状严重，建议先行一周期化疗，观察症状有无改善，再决定是否加上鞘内注射。同时我提出两个建议：当怀疑脑膜转移时，建议行全脑、全脊髓MRI；完善PD-L1检测，无治疗手段时，可行免疫治疗。

?周清（主持人）：肿瘤科医生在制定治疗决策时，对既往治疗需要进行全面评估。面对复杂病情梳理出最危及生命的问题再制定治疗决策。现在的主要矛盾是转化的小细胞癌引起的转移和颅内症状，所以针对这个病例讨论的决定是给予化疗治疗，再根据情况给予鞘内注射或免疫治疗。靶向治疗暂不予考虑。

（上述讨论内容由现场录音整理，经与会专家确认）

五、MDT小结

本例患者为左下肺腺癌伴EGFR突变，多线治疗后小细胞转移。讨论意见如下：1.目前无确切证据证明存在脑膜转移，2.EGFR-TKI治疗效果不佳，建议予白蛋白紫杉醇+铂类化疗1周期，若症状无改善则联合鞘内注射。

六、编者观察

这个病例最初给出的是一个针对EGFR、MET、小细胞肺癌大包围的方案，最终讨论的结果却完全颠覆了原来的设想。全程所见的EGFR突变及相应的TKI治疗并没有给病人带来太大获益。讨论专家透过EGFR突变这个“表面现象”，意识到实际上小细胞癌转移才是快速进展、多发转移等一系列事件的根源。正所谓是“不畏浮云遮望眼”。而左下肺叶的手术，本意是想给予寡进展局部治疗的模式，却意外地揪出小细胞肺癌这个元凶，否则可能还会花费更多的精力在EGFR突变的道路上。

参考文献

1.MarcouxN,GettingerSN,OKaneG,etal.EGFR-MutantAdenocarcinomasThatTransformtoSmall-CellLungCancerandOtherNeuroendocrineCarcinomas:ClinicalOut

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