循环肿瘤细胞计数骨转移和或DIC亚型胃

晚期胃癌患者可出现不同的临床表现。包括肝和肺的内脏转移在胃癌患者中发病率较高，但骨转移的发生率较低(10%)，存在多发骨转移和/或播散性血管内凝血(DIC)的晚期胃癌则更少见。胃癌骨转移患者合并DIC的几率可高达82%~86%。胃癌DIC患者发生骨转移的几率也高达87%。胃癌骨转移者易患DIC，此类癌症侵袭性更强，患者预后更差。文献报道，患者的中位生存时间从8周至22周不等。目前没有特别的化疗方案。本研究秋田大学（日本秋田）医学院的研究者描述了两个病例，属于进展期胃癌伴转移和/或DIC亚型，并探讨循环肿瘤细胞（CTC）作为临床生物标记物的潜能。病例1患者51岁，男性，年1月被诊断为硬化型胃癌，胸、腰椎和多个肋骨转移，并有恶性腹水(图1)。胃部组织检查示低分化腺癌和印戒细胞癌（图1B和C）。图1病例1的临床病理特性。A.内镜；B.病理；C.腹水细胞学检测；D.起始治疗后2dayCT检查；E.骨扫描

患者由于肾积水行左肾造瘘术并进行了化疗。应用重组血栓调节素α（U/kg）4天以改善DIC，并同时应用紫杉醇化疗(PTX;45-80mg/m2，每周)3周。检测血小板计数很快增高，但腹水并未改善。随后进行一个周期的PTX，癌胚抗原(CEA)水平由.7下降至.2ng/ml（正常范围：~4.9/ml），但糖抗原19-9(CA19-9)水平由1.增加到.5U/ml（正常范围：~37.0U/ml）。同一时间段CTC计数为细胞/7.5ml(图2)。

治疗方案改为S1(40mg/m2，每日两次，14天)加多西紫杉醇（DTX;33毫克/m2）。随之，day17，CTC计数下降到2细胞/7.5ml，但CA19-9水平仍高，为5,.8U/ml(图2B)；day22，CA19-9水平下降至1,.8U/ml；最后，day35时达到58.0U/ml，CT扫描证实腹水消失。此状态持续1.5个月，此后患者在门诊接受治疗。第二次化疗起始两个月后，虽然CEA水平增加到.7ng/ml，并且CTC计数增加至细胞/7.5ml而CA19-9水平仍低。随后，化疗方案改变为顺铂(23mg/m2)加伊立替康(47mg/m2)，但治疗失败。患者共生存天，死于癌性腹膜炎所致肾功能衰竭。

图2病例1的临床过程。A.捕获CTC的外形，重合图像为pan-CK、DAPI染色，CTC为CD45-，（-）代表背景；2.病例1的临床过程，CTC计数用条形图表示。病例2患者59岁女性，年2月被诊断为硬化型胃癌，除了多个淋巴结转移，胸、腰椎、左肩关节、双侧髂骨和右髋关节骨转移(图3)。胃肠道fibroscope活检在粗大的胃皱襞处检测到一个低分化腺癌(图3B)。在第一次检测期间，患者患有肺内癌性淋巴管炎(图3D)引起的呼吸困难。图3病例2的临床病理特性。A.内镜；B.病理；C.骨扫描；D.day17胸部CT；E.day96胸部CT；F.day17腹部CT，红色点示淋巴结转移；G.day96CT。第一疗程化疗起始前两天，CTC计数为细胞/7.5ml。CEA、CA19-9水平也升高，分别为.0ng/ml和5,.5U/ml。随后用S1(40mg/m2，每日两次，14天)加DTX(40mg/m2)化疗。在化疗开始后11日检测CTC计数和肿瘤标记物。检测CEA82.5ng/ml，CA19-96,.2U/ml)；而CTC计数减少至7细胞/7.5ml(图4)。继续用S1+DTX治疗，随后，在day31CA19-9水平下降至1,.1U/ml。day68，CA19-9、CEA水平分别下降至.2U/ml和5.9ng/ml。day95，CT检查证实有腹腔淋巴结肿大已消失，淋巴管炎有所改善（图3E和G）。然而，至day，两个标记物水平开始增加，在day，CA19-9、CEA水平分别达到2,.4U/ml和81.7ng/ml。尽管评价实体肿瘤标准的CT检查提示，治疗反应平稳，但在day，CTC计数增加到细胞/7.5ml。将化疗方案改为顺铂(23毫克/m2)加伊立替康(50mg/m2)，但随后由于核磁共振确诊腰椎转移致治疗失败。患者共存活天，最后死于癌性淋巴管炎所致呼吸衰竭。图4病例2的临床过程。A.捕获CTC的外形，重合图像为pan-CK、DAPI染色，CTC为CD45-，（-）代表背景；2.病例2的临床过程，CTC计数用条形图表示。讨论与乳腺癌、前列腺癌不同，在部分晚期胃癌可能不能检测到CTC。本文的研究者在5/5例骨髓转移患者中发现大量CTC（30~18,细胞/7.5ml）存在。因此，以多发性骨转移和/或DIC为特征的胃癌亚型可能与CTC数量增高相关。这类患者CTC计数可用于监测治疗效果。CTC计数的变化被认为是最早的标志物。病例1采取了有效的化疗方案，然而，CA19-9水平在升高16天后才下降。相比而言，在第17天CTC计数已下降至治疗前水平的1%。CTC计数作为有益的标记，可作为辅助判断是否继续治疗的决定因素。此外，一旦CTC计数恢复至治疗前水平，CA19-9仍处于低水平。临床症状，包括逐渐加重的骨痛，和随后的CT成像表明疾病发生了进展。其他肿瘤标志物如CEA，在这种情况下也无效。病例2，CTC计数在治疗后11天已下降到治疗前水平的3%。同时，评价CEA、CA19-9的价值发现不同的情况。此外，在dayCTC计数达到初始水平的%，而CEA、CA19-9的值仍低于初始水平。本研究与文献一致，证明CTC计数可能作为一种无时间滞后的确定性的即时标记。总之，CTC计数可作为以多发性骨转移和/或DIC为特征的胃癌亚型治疗反应的可靠的预测标记物。CTC计数也可能作为分子生物学分析的有用工具。但也需要进一步验证CTC在这一胃癌亚型中的检出率。参考文献：InoueM,OtsukaK,ShibataH.Circulatingtumorcellcountasabiomarkerofaspecificgastriccancersubgroupcharacterizedbybonemetastasisand/ordisseminatedintravascularcoagulation-anearlyindicatorofchemotherapeuticresponse.OncolLett,6,11(2):-.







































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