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快速上手指南中国恶性淋巴瘤的诊疗
恶性淋巴瘤是我国最常见的十大肿瘤之一，由于病理类型复杂，治疗原则各有不同，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，制订了常见病理类型恶性淋巴瘤的诊疗规范。本文整理了恶性淋巴瘤诊疗的精华内容。
淋巴瘤分期
Ann-Arbor是通用分期系统，但某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤Ｔ细胞淋巴瘤和原发胃、中枢神经系统淋巴瘤等通常有专属的分期系统。
霍奇金淋巴瘤（HL）
1.病理、临床表现及治疗
2.HL常用化疗方案
3.不良预后因素
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
1.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
（1）临床表现：初多为无痛淋巴结肿大，淋巴结外病变可达40％-60％，侵袭性，可有B症状、LDH升高。
（2）病理诊断及分类：大的、弥漫性生长异常淋巴样细胞增生破坏淋巴结结构。通常CD20(+)、CD79a(+)或PAX5(+)、CD3ε(-)，为进一步明确细胞起源，应加做GCET1、FOXP1、CD10、Bcl-6、MUM-1、CD5、CD30、CD、ALK等，年龄＞50岁者加做EBV?EBER。此外双重和三重打击DLBCL应加做BCL-2、BCL-6、c-myc检测。
（3）国际预后指数（IPI）
（4）治疗原则
（5）特殊原发部位DLBCL
2.滤泡性淋巴瘤（FL）
（1）临床表现：多发淋巴结肿大，原发结外者少见，晚期病变多见。
（2）病理：滤泡中心细胞和中心母细胞增生，根据母细胞数量将FL分为３级。常规免疫组化标记包括CD19、CD20、CD79a或PAX5、CD3ε、CD10、Bcl-2、Bcl-6、CD23和Ki-67，还包括鉴别诊断标记物CD5、cyclinD1。FL常存在t(14;18)易位及Bcl-2蛋白过表达。
（3）治疗
（4）国际预后指数（FLIPI）
3.边缘区淋巴瘤（MZL）
为惰性淋巴瘤，分为３种亚型：结外MZL（黏膜相关淋巴组织，MALT淋巴瘤）、淋巴结MZL和脾边缘区MZL。MZL的病理诊断是排除法。
4.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）
惰性B细胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一种疾病的不同表现。国际慢性淋巴细胞白血病工作组对SLL的定义：有淋巴结肿大，无骨髓受侵导致的血细胞减少和外周血B细胞数＜5×/L。
（1）临床表现：大部分患者无症状，部分可出现乏力、自身免疫性贫血、感染、肝脾淋巴结肿大、骨髓侵犯。
（2）病理诊断：单一弥漫性的细胞浸润，免疫组化：CD5(+)、CD23(+)、CD43(+)或(-)、CD10(-)、CD19(+)、CD20弱(+)、sIg弱(+)。鉴别诊断时可加做cyclinD1和Bcl-6等。
（3）分期：SLL参考Ann?Arbor分期系统，CLL参考Rai和Binet分期系统。
（4）治疗与预后
注：FCR方案（氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗）、FR方案（氟达拉滨＋利妥昔单抗）
5.套细胞淋巴瘤（MCL）
（1）临床表现：70%为Ⅳ期，骨髓受侵率50%~%，下消化道受侵率80%~90%，上消化道受侵率40%，消化道受侵内镜下常表现为多发性息肉样。
（2）病理：肿瘤细胞为形态一致、小至中等的淋巴细胞。需与CLL／SLL、FL和MZL鉴别，CD5（＋）、CyclinD1（＋），t(11；14）易位对鉴别诊断有意义。
（3）治疗与预后
6.伯基特淋巴瘤（BL）
（1）临床表现：高度侵袭性NHL，结外受侵常见。流行型BL多累及颌骨，EBV阳性率＞95％；散发型BL主要发生在儿童和青年，腹部受累多见，EBV阳性率＜30％；免疫缺陷相关型BL多发生于艾滋病患者，常累及淋巴结和骨髓。
（2）病理诊断：弥漫浸润、较单一、中等大小肿瘤性B细胞，细胞核分裂象及凋亡都很明显，常见星空现象。肿瘤细胞起源于生发中心，免疫组化sIgM(+)、单一轻链(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD22(+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Bcl-2(-)、CD5(-)、CD23(-)和TdT(-)，Ki-67(+)近％。必需检测MYC易位和EBV?EBER。
（3）治疗：以化疗为主，高剂量强化治疗可提高疗效，联合利妥昔单抗可改善长期生存。应行中枢神经系统预防性治疗，充分预防肿瘤溶解综合征发生。化疗方案包括：CALGB02方案、CODOX-M/IVAC方案、剂量调整的EPOCH或HyperCVAD方案。
（4）预后：散发型、成人、分期晚、LDH高、骨髓受侵和HIV阳性为BL不良预后因素。
7.淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）
高度侵袭性淋巴瘤，分为Ｔ细胞LBL（T?LBL）和B细胞LBL（B?LBL）。LBL与急性淋巴细胞白血病（ALL）属于不同临床表现及不同发展阶段的同一种疾病，WHO分型将骨髓中原始和幼稚淋巴细胞＜25%定义为LBL，≥25%定义为ALL。
（1）临床表现：T?LBL的典型表现为前纵隔巨大肿块所致的咳嗽、气短，可伴有胸腔积液、骨髓及中枢神经系统受侵常见。B?LBL表现为淋巴结肿大，皮肤或骨受侵常见。
（2）病理诊断：中等大小肿瘤细胞弥漫性生长，免疫表型以TdT(+)为特点。B-LBL免疫表型sIg(-)、cIg(+)、CD10(+)、CD19(+)、CD20(-)或(+)、PAX5(+)；T-LBL免疫表型CD3ε(+)或(-)、CD2(+)、CD4(+)、CD8(+)、CD1a(+)或(-)和CD7(+)。需要鉴别胸腺瘤、急性粒细胞白血病。
（3）治疗：无论是Ⅰ期还是Ⅳ期均按全身性疾病治疗，采用ALL治疗方案。年轻成人/儿童ALL治疗方案疗效优于成人方案。初治高危和复发难治患者，可选择异基因造血干细胞移植。无骨髓受侵患者，可考虑AHSCT。
（4）预后：儿童LBL预后明显优于成人；其它不良预后：白细胞高、中枢神经系统受累、获得完全缓解的时间长和诱导化疗结束后有残存病变；t(9;22）、t(4;11）、t(8;14）t(9;22）、复杂核型、亚二倍体或近3倍体。t(12;21）易位预后较好。
8.外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
一组起源于胸腺后成熟Ｔ淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤，外周Ｔ细胞淋巴瘤非特指型（PTCL?NOS）。
（1）临床表现：常见于中老年人，中位发病年龄55岁。多表现为浅表淋巴结肿大，半数伴B症状。结外常累及皮肤及皮下组织、肝、脾、肠道、甲状腺及骨髓等。诊断时多为Ⅲ-Ⅳ期。
（2）病理诊断：丰富的血管增生、上皮样细胞增生及炎性细胞浸润的混合性背景，瘤细胞形态多样且变化大。免疫表型为CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD45RO(+)、CD7(-)、CD8(-)，存在Ｔ细胞克隆性增殖的证据。
（3）治疗和预后
9.蕈样肉芽肿和Sézary综合征（MF/SS）
MF是惰性的原发皮肤的成熟Ｔ细胞淋巴瘤。SS是侵袭性的红皮病性白血病MF变异型，以明显的血液受侵和淋巴结肿大为其特征。
（1）临床表现：MF表现为多发性皮肤红斑、斑块和瘤样结节，伴皮肤瘙痒。病程长，反复性进展，晚期发生淋巴结和内脏受侵。SS表现为广泛性红皮病伴外周血受侵（循环中异常细胞占淋巴细胞比例＞５％），在皮损组织、淋巴结和外周血中可见到Sézary细胞。
诊断SS应符合以下条件：
Sézary细胞计数绝对值≥１×/L，CD4(+)/CD8(+)细胞的比值≥10，肿瘤细胞免疫表型为CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD45RO(+)、CD7(-)、CD8(-)和存在Ｔ细胞克隆性增殖的证据。
（2）病理诊断：MF诊断困难，需要经年多次活检才能确诊。小的、多形核淋巴细胞聚集在表皮或表真皮交界处，有向表皮浸润性，形成Pautrier微脓肿是特点。SS的特征与MF类似。MF免疫表型为成熟Ｔ记忆细胞表型，CD3ε(+)、CD4(+)、CD45RO(+)、CD8(-)，偶见CD4(-)、CD8(+)的成熟Ｔ细胞表型，存在Ｔ细胞克隆性增殖的证据。
（3）分期：参考皮肤Ｔ细胞淋巴瘤分期标准。
（4）治疗与预后：尚无根治性方法。早期皮损不宜采用强烈治疗，以局部治疗为主；Ⅲ、Ⅳ期和难治性病变是全身治疗为主的综合治疗。方法包括局部药物涂抹（皮质激素、氮芥、卡莫司汀等）、电子束照射、光疗法、生物治疗、全身化疗和造血干细胞移植治疗等。MF预后较好，SS预后通常不佳。
10.结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKL）
（1）临床表现：是我国Ｔ细胞淋巴瘤之首。病变多原发鼻腔，常局限于上呼吸道和消化道，也可发生或播散至鼻外部位，如皮肤、睾丸、胃肠道等。常见症状为鼻塞、鼻出血和面部肿胀，有时伴恶臭，B症状常见。
（2）病理诊断：弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。免疫表型为CD2(+)、CD3ε(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、granzymeB(+)和EBV?EBER(+)。
（3）分期：采用AnnArbor和Cotswolds分期系统对ENKL患者进行分期，分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病变归入Ⅳ期。
（4）治疗：原发鼻腔的Ⅰ期、无不良预后因素可单纯放疗、序贯化放疗或同步放化疗；原发鼻腔的Ⅰ期、有不良预后因素和Ⅱ期可同步化放疗或序贯化放疗；原发鼻腔的Ⅳ期和原发鼻腔外的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期可同步化放疗或以左旋天门冬酰胺酶（或培门冬酶）为主的联合化疗±放疗。
方案包括左旋门冬酰胺酶联合吉西他滨、甲氨喋呤、异环磷酰胺、铂类、依托泊苷和皮质醇激素等。自体或异基因造血干细胞移植治疗可考虑用于初治高危和复发难治的患者。
（5）预后：不良预后因素包括：年龄≥60岁；B症状；ECOG评分≥２分；区域淋巴结受侵；局部组织受侵，如骨或皮肤；LDH升高；高Ki-67指数；EBVDNA滴度≥6.1×/mL。
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