二代BTK开发热潮下的冷思考

▲7月10-11日，同写意将在苏州金鸡湖畔举办第二届前沿技术大会，内容全面升级，一个主论坛+八个平行分论坛，汇聚百余位新药领军人物，领航中国新药，赋能创新发展。点击图片即可查看活动详情。

圈内都知道BTK已经是热得不能再热的战场，一代BTK们已经赤膊上阵打得不可开交，如火如荼的二代BTK开发者的命运又将如何？本次我们透过一代BTK竞争的残酷现实，看看二代BTK在开发征途中将会遇到哪些挑战。

作者：优选资本汪卫坤

BTK抑制剂的获批和销售情况BTK这款明星靶点距离发现至今快三十年了，关于靶点的来龙去脉估计大家早已耳熟能详，在此不做赘述。截止到年6月，全球范围内共计获批了了四款BTK抑制剂，分别是强生和艾伯维的Ibrutinib（依布替尼）、阿斯利康acalabrutinib（阿卡替尼）、百济神州的zanubrutinib（泽布替尼）以及小野制药和吉列德合作开发的tirabrutinib。当然，诺诚健华的Orelabrutinib（奥布替尼）也离获批不远了。首先来看第一个上市的Ibrutinib，由于依布替尼由强生和艾伯维共同销售，笔者查阅了两家公司的年的财报，数据显示强生年卖了34.11亿美金，艾伯维年卖了46.74亿美金，两家合计80.85亿美金。笔者也查询了依布替尼年的国内销售数据，医院和连锁药店合计3亿人民币，即使算上可能医院医院，全国的销售额大概率也不会超过5亿人民币，连全球市场的1%都不到。图片来源：医药魔方需要说明的是，这还是Ibrutinib进入医保后的销售数据。年，Ibrutinib以降幅超65%的价格进入国家医保目录，对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，每月用药价格在报销前为元，报销后价格约为元；而对于套细胞淋巴瘤（MCL）患者，每月用药价格在报销前约为元，报销后约为元。接下来，我们看看第二个上市acalabrutinib。阿斯利康年的财报显示，acalabrutinib在美国市场卖了1.62亿美金，全球市场合计1.64亿美金，虽然相比年全年销售额万美金翻倍增长，但是总额仍不到Ibrutinib的2%。要知道，acalabrutinib早在年就在美国获批用于治疗MCL适应症。随着年11月获批CLL适应症，acalabrutinib的销量有望进一步放量，但是阿斯利康年的一季报显示acalabrutinib销售额为万，季度增速由36%上升到43%，提升并不明显。从市场来看，阿斯利康被强生和艾伯维拿捏的死死的，也许这就是老二的宿命。百济神州的zanubrutinib去年也在美国获批上市了，根据百济神州5月公布的年第一季度业绩财报显示，zanubrutinib在美国的产品收入仅有72万美元，对比阿斯利康，真为百济神州的美国市场捏把汗。既然国外希望渺茫，那只能放手博一下国内市场了。6月12日，zanubrutinib在中国的定价信息正式挂网，以每盒68粒、元的价格在国内上市，每月治疗费元。6月15日医生开出了首个zanubrutinib处方还被媒体报道了一番。笔者看到这里突然感到迷惑，这是什么打法？病人能放着医保报销完仅8千块的进口Ibrutinib不用，用每月2万多的非劣效国产新药？最后经多方咨询得知，百济神州给患者实施了非常有吸引力的赠药计划，价格跟Ibrutinib医保报销完接近，这才是正确的姿态诺诚健华的Orelabrutinib于年11月20日向NMPA递交了上市申请，年大概率会获批。但是号称“医药教父”吴总带着百济在前面一顿猛如虎的操作，估计给诺诚的崔博带来了不小的压力。最近也确实听闻诺成健华在大规模的招兵买马，花重金组建销售团队。医保局的领导们正在密切的观察的大家的一举一动，心想着啥时候凑齐一桌，咱们开个会吧！

Ibrutinib成为众矢之的Ibrutinib作为全球第一个上市的BTK抑制剂，而且上市之后的市场表现如此强劲，80多亿美金的销售额足以让理性的人失去理智，大家纷纷开始盯着Ibrutinib的缺陷做改良版mebetter，畅想着有朝一日把它踢下神坛。Ibrutinib最常被攻击的一个点就是它是多激酶靶点抑制剂，大家眼中的dirtyinhibitor。Ibrutinib的目前报道的副作用主要有出血、皮疹、腹泻及房颤等，这些副作用与它offtarget到EGFR、TEC、JAK、Src家族（Src、Lyn、Fyn、Lck）等靶点有关，比如，抑制野生型的EGFR会引起严重的皮肤毒性、胃肠道等副作用。后续的BTK抑制剂全部都是基于更优选择性的思路设计，且都为不可逆共价抑制剂，虽然他们很多自诩为第二代BTK抑制剂，但是分子骨架和化学活性位点都惊人相似，即使后续的这些分子在激酶测试时的选择性更好一些，笔者仍将他们归属于第一代BTK抑制剂。选择性的优势能都转化到临床上的优势需要长时间的临床观察和大样本的数据分析。从下面的数据来看，高选择性BTK似乎能让患者们更少的经历副作用。但如果仔细看这些数据就会发现其中隐藏着诸多矛盾和冲突，比如阿斯利康的acalabrutinib，从选择性上看非常有优势，是四个中最好的，但是临床数据出现了一个其他三个没有报道的副作用——headache头痛，也不知道严不严重；百济的zanubrutinib的选择性优于Ibrutinib，但是三级或三级以上的血液毒性事件跟Ibrutinib相比甚至更多。看来，四个BTK的安全性到底孰优孰劣，需要更长时间的随访、更多真实世界的研究和比较的试验才能得出，但是专利期的余额就在那里，只减不增。激酶的突变耐药似乎是一个躲不掉的事情，仅仅是早和晚、快和慢的问题。第一代BTK领袖Ibrutinib也没能逃脱耐药的命运，大家分析主要原因是与共价结合的Cys的位点发生了突变，导致Ibrutinib与BTK的结合能力大大降低，因此耐药出现。有研究表明IbrutinibI耐药患者中有Cys突变的占比接近80%。由于第一代的BTK抑制剂都是共价不可逆抑制剂，CS位点的突变打破了绑定的锚点，要解决耐药问题，似乎只能另辟蹊径。为了解决BTK耐药难题，针对突变的二代BTK抑制剂的后浪们悉数登场。

二代BTK们的明争暗斗目前，针对CS突变设计改良的二代BTK非常多，大多数都还处于临床前研究阶段，本次笔者只对进度排在全球前列并且已进入临床试验的管线进行分析，个别虽进入临床但尚未招募的管线也被排除在外。从ClinicalTrials.gov

转载请注明：http://www.lmxfc.com/lbgyhl/13008.html