特殊案例分享特瑞普利单抗治疗一例替莫唑胺

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近日，医院神经内分泌肿瘤MDT团队于《CancerCommunications》在线报道一例罕见的神经内分泌肿瘤案例，为临床此类患者的诊治提供了参考。该病例接受有效的替莫唑胺（TMZ）为基础的化疗方案后，发生肿瘤突变负荷（TMB）显著升高，且快速进展，后接受特瑞普利单抗治疗肿瘤迅速控制，TMB恢复正常范围。本案例提示PD-1单抗是TMZ经治后诱导产生的高TMBPanNET患者的一种有效的治疗选择。

专家简介

陆明教授硕士生导师

医院消化内科主任医师

中国医师协会外科医师分会MDT学组委员兼秘书长

北京医学会肿瘤分会青委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤委员会委员

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员

中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员

中国医学前沿杂志（电子版）编辑部主任

专业方向：消化系统恶性肿瘤的药物和综合治疗

研究背景

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNENs）根据形态学差异分为高分化神经内分泌肿瘤（PanNENs）和低分化神经内分泌癌（PanNECs），而NETs按增殖活性可分为G1，G2和G3型，分化程度依次降低。分化良好的G3PanNET的治疗遵循G2，一线使用卡培他滨/替莫唑胺(CAPTEM)方案，二线治疗包括依维莫司和舒尼替尼；而对于低分化G3PanNET，首选以铂为基础的化疗。目前PD-1单抗尚未获批用于PanNET的治疗，但既往特瑞普利单抗的早期探索研究显示，在高肿瘤突变负荷患者（TMB≥9.9Mut/Mb）中，PD-1单抗可获得75%的客观缓解率。此文报道了一例诊断为NET-G3转移PanNET病例，经过多线治疗后产生典型基因突变。

病例报道

患者女性，49岁，腹痛就诊，MRI提示胰尾部肿块，区域淋巴结肿大，门脉及脾静脉血栓形成；活检提示为高增殖NET，分化良好(Ki-%+)；68镓-PET-CT显示肿瘤生长抑素受体（SSTR）高表达。经MDT讨论，诊断为PanNETG3，合并高脂血症，予以阿托伐他汀治疗。

一线治疗CAPTEM联合生长抑素类似物（SSA），6个周期，获得部分缓解(PR)，出现不良事件包括2级白细胞减少和血小板减少；随后进行了8个周期的卡培他滨加SSA维持治疗，CT显示病情平稳(图1C)。然而，在第10个周期的维持治疗后，肝脏发现了5~28mm的多个新病灶(图1D)。基于一线治疗的良好反应，使用CAPTEM+SSA两个周期，但68Ga-DOTATATE和18FDG-PET/CT均显示疾病进展(PD)(图1E)。予以肝脏病灶穿刺活检，病理提示神经内分泌肿瘤，Ki%，经多位病理专家会诊，无法完全确认NET-G3或NEC，遂进行二代基因测序，显示大量基因突变，TMB显著升高，予以肝脏处病变采用动脉栓塞术（TAE）处理，术后患者开始接受特瑞普利单抗，mgq3w，获得部分缓解（PR）。特瑞普利单抗治疗仍在进行中，已进行了17个疗程。截至年9月3日的最后一次随访，未观察到明显的不良反应。患者详细诊疗和检测结果见图1。

图1患者诊疗情况及TMB情况

收集基线原发灶肿瘤，进展期肝转移灶肿瘤，基线时血浆，进展期血浆，应用ICI后血浆（收集时间节点见图1），对以上样本进行二代测序，结果显示基线时的原发灶TMB为4.6mut/Mb，肝转移灶为.3mut/Mb，进展期血浆.4mut/Mb，应用ICI后血浆2.3mut/Mb，疾病进展期ctDNA突变阳性率明显增加，应用ICI后下降（图二A），且发现大量与烷基化药物（如TMZ）应用相关的突变特征11（图2B）。

图2A.血浆样品中ctDNA的等位基因突变频率（AF）B.突变特征分析

研究总结

该研究报道了一例PanNETG3患者出现TMZ烷基化诱导的TMB增加，该患者在后续治疗中对免疫治疗药物特瑞普利单抗表现出良好的临床应答，提示免疫治疗可作为TMZ经治后TMB增加PanNET患者的治疗选择。

作者点评

该病例通过病理状态、Ki-67指数、SSTR2表达和ATRX突变提示PanNET，而IHC和NGS结果显示RB1基因在原发灶与肝转移灶的缺失，这又是PanNEC的特征。肝转移灶的分化较差，具有类似于NEC的高Ki-67指数，表现出NETG3到NEC的罕见转变，这也可能是首个报告ATRX和RB1基因突变共存的病例。

该患者在进展期出现的TMB升高最主要原因可能是TMZ引起的烷基化，这点可被突变特征11（烷化特征）的增多所佐证。而TMB的升高往往预示着耐药与预后不良，但令人欣慰的是，研究中使用的特瑞普利单抗等免疫药物能显著降低TMB且患者耐受良好。这也提示了针对使用TMZ诱导TMB增加的PanNET患者，抗PD-1治疗可能是一种不错的治疗选择。

参考文献：CaoY,MaY,YuJ,etal.Favorableresponsetoimmunotherapyinapancreaticneuroendocrinetumorwithtemozolomide-inducedhightumormutationalburden.CancerCommun.;1-6.

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