CancerCell刘胡丹团队揭示

兮急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一类恶性程度极高的血液肿瘤，目前临床治疗方案以大剂量的化疗为主。虽然儿科患者治愈率较高，但是高强度化疗导致的毒副作用常常伴随终生，而且患儿后期复发率较高。成年患者则因无法耐受高强度的化疗导致预后较差，因而迫切需要高效低毒的靶向治疗方案。癌蛋白MYC是驱动T-ALL发生发展的关键因子，可作为治疗T-ALL的潜在新靶点。然而，由于MYC蛋白结构松散，缺乏适于小分子结合的功能域，导致直接靶向难以成行，目前只能寻求间接靶向的策略。年2月10日，医院刘胡丹教授课题组在CancerCell杂志上发表了题为DirectPhosphorylationandStabilizationofMYCbyAuroraBKinasePromoteT-cellLeukemogenesis的研究成果，报道了癌蛋白MYC的新型磷酸化修饰促进急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)发生发展的分子机制以及干预MYC治疗T-ALL的潜在新策略。通过前期的蛋白质组学筛选，刘胡丹课题组发现蛋白激酶AuroraB(AURKB)能够直接结合MYC，并磷酸化其67位丝氨酸残基(S67)。进一步机制研究表明，S67磷酸化阻碍了MYC与GSK3β相互作用，从而抑制MYC58位苏氨酸(T58)磷酸化及E3泛素连接酶FBXW7的识别，显著增强了MYC蛋白的稳定性；同时，MYC直接激活AURKB的基因转录，形成正反馈环路放大MYC的致癌功能。通过T-ALL转基因斑马鱼模型，研究人员进一步证实AURKB-MYC正反馈调控轴对T-ALL发生发展至关重要。随后通过筛选美国FDA小分子化合物文库，研究人员发现T-ALL临床一线治疗药物长春新碱协同AURKB抑制剂AZD，发挥显著的抗白血病功效。尤为重要的是，该联合用药仅选择性致死FBXW7野生型的T-ALL，而对带有FBXW7失活突变的T-ALL疗效甚微，提示FBXW7基因突变可作为该联合用药治疗T-ALL的潜在生物标志物。值得一提的是，传统理论认为MYC62位丝氨酸(S62)磷酸化水平升高与MYC蛋白稳定性增强呈正相关，但同时S62磷酸化也会协助MYC与GSK3β结合，介导T58磷酸化以及MYC泛素化降解。本项研究工作提出了MYCS67磷酸化拮抗GSK3β结合从而增强MYC蛋白稳定性的新机制，并证实其在T-ALL发生发展过程中的重要功能。刘胡丹教授为该论文的通讯作者，医院博士研究生江珏、王敬超和华中科技大医院岳明博士为共同第一作者。原文链接：

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