广州淋巴瘤论坛蔡清清教授NKT细胞淋

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整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯

年8月3-4日，广州淋巴瘤高峰论坛在羊城隆重召开，该论坛汇聚了国内外淋巴瘤相关领域众多大咖，针对恶性淋巴瘤诊疗进行了深入探讨及交流。在本次会议上，中山大学肿瘤防治中心的蔡清清教授带来了NK/T细胞淋巴瘤（ENKL）最新进展的精彩汇报。详细内容如下:

蔡清清教授，博士生导师

医院淋巴瘤治疗中心中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委CSCO淋巴瘤联盟专家委员会委员广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书，委员广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会副主委广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员广东省抗癌协会化疗专业委员会委员广东省杰出青年医学人才（第一批）

ENKL的流行病学和遗传学

在亚洲国家和拉丁美洲部分地区，ENKL发病率高于西方国家；在中国，华南地区的发病率最高。在所有NHL-T细胞淋巴瘤中，结外NK/T细胞淋巴瘤发生率最高（占27.99%）。

中山大学肿瘤防治中心的贝锦新教授团队发现，ENKL和EB病毒、6号染色体HLAB1基因区域中的遗传变异位点rs与NK/T细胞淋巴瘤发病关联最为显著，rs与NK/T细胞淋巴瘤发病高度相关。ENKL治疗过程中常伴发嗜血综合征（HPS），病死率极高。中山大学肿瘤防治中心刘强教授及黄慧强教授等在NatureMedicine杂志发表了HPS相关研究成果，通过外显子测序发现存在于Toll途径进化保守信号介导因子（ECSIT）上的热点突变ECSIT-VA，该突变激活NF-kB通路，促进NADPH氧化酶的活性，进而发生HPS。临床前研究提示，沙利度胺和地塞米松能有效抑制ECSIT-VA突变引起的HPS（嗜血细胞综合征），并在2例NK/T合并HPS患者中得以证实。

ENKL的临床表现和预后因素

临床表现

ENKL常累及鼻腔和上呼吸消化道，少数表现为非鼻腔病变(如皮肤、胃肠道、睾)。由于隐匿性病灶会影响分期和治疗，因此临床需要注意鉴别，可采用PET/CT（首选影像学检查方法）或全鼻内镜来排除隐匿性鼻受累。

最低诊断标准

适当的组织病理学特征（血管侵犯和血管破坏），细胞膜CD3-，胞质CD3ε+，CD56+，EBER+；若CD56阴性，细胞毒分子和EBER应为阳性。

临床分期

NCCN指南推荐的AnnArbor分期（临床上尚存争议）

韩国--分期

中国—分期（医院）

表1医院基于多中心研究对ENKL进行分期

用中国-分期对患者行回顾性分析示，患者几乎分布于I-IV期，而用韩国-分期分析时，超过50%的患者处于I期。可见中国-分期合理性更高。

预后因子和模型

在早期基于接受CHOP方案或CHOP样方案治疗的ENKTL患者中建立的预后模型包括：国际预后指数（IPI）、韩国预后指数（KPI[分期、LDH、B症状、区域淋巴结受累]）、中国预后列线图（分期、LDH、年龄、ECOG、肿瘤原发部位--似乎优于IPI和KPI预测OS）。基于非蒽环类药物治疗后的预后指数模型探索包括：PINK预后指数（年龄60、分期III或V期、远处淋巴结受累、非鼻腔型）和PINK-E预后指数（PINK4项+可检测EB病毒DNA滴度）。

日本研究者在JCO发表的一项局限性ENKLRT-DeVIC治疗后的的预后指数多中心回顾性分析显示，治疗前可溶性白细胞介素-2受体升高是不良预后的独立因素，提示需要更强烈的治疗。其他预后不良因素包括低BMI（体重指数）、升高的RDW（红细胞分布宽度）、治疗后sPD-L1（可溶性程序性死亡配体1）水平和循环EBV-DNA。

另外，蔡清清教授团队发现空腹血糖和预后营养指数(PNI)均为ENKL的预后不良因素。

ENKL的治疗

I/II期ENKL的治疗共识

应以放疗为基础的综合治疗，序贯/同期化放疗/夹心式放疗均合适，化疗方案须含左旋门冬酰胺酶/培门冬酶方案（中山大学肿瘤防治中心共识）。

在I/II期ENKL的治疗中，临床治疗进行了一系列的探索。从单纯放疗、单纯含蒽环类药物化疗到放疗联合化疗，疗效均取得突破性提高。另外，基础研究发现了NK/T淋巴瘤疗效欠佳的主要原因，比如NK/T淋巴瘤细胞中多药耐药基因的表达、高P糖蛋白水平导致蒽环类、生物碱类耐药，而不受P糖蛋白影响的化疗药物，如左旋门冬酰胺酶可能潜在地提高有效率。基于此，中山大学肿瘤防治中心于年在MedOnco中发表的研究显示，GELOX方案优于CHOP或EPOCH方案。

在放疗剂量的探索中，年JAMA杂志发表了局部控制（LRC）与NK/T细胞淋巴瘤的生存相关性的回顾性分析（10个医学中心，病例），结果显示早期疾病患者的最佳剂量为50-52G，超过或少于此剂量治疗效果或毒副反应均劣于此范围。

在综合治疗途径同样进行了探索：JCOG-DeVIC研究方案中采用同步放化疗，与GELOX序贯化放疗可见其疗效无明显差异，但序贯化放疗的毒副反应明显少于同步放化疗。

晚期、复发/难治ENKL的治疗

对于此类患者，NCCN指南中推荐的治疗方案有AspaMetDex和SMILE，另外还有P-GEMOX。国内专家推荐SMILE或AspaMetDex为一般状况良好患者的一线治疗方案；而对于一般情况欠佳患者，推荐剂量调整的SMILE、AspaMetDex或P-Gemox或DDGP方案。

对比各个方案优劣势可以得出以下结论

SMILE化疗取得了优异的疗效，但常出现严重的骨髓抑制和感染，低淋巴细胞数患者不推荐SMILE化疗。另一个明显的非血液学毒性是肾功能损害。

AspaMetDex方案疗效与SMILE相当，安全性略胜一筹。

DDGP方案与SMILE相比，疗效提高，毒性降低。

P-GEMOX方案中L-门冬氨酸酶被转换为培门冬酶，其毒性低于大肠杆菌来源的L-门冬酰胺酶，减少了L-门冬酰胺酶过敏反应的发生。

ENKL中的移植、新药、细胞疗法

HSCT巩固治疗在ENKL的地位

对于局限期ENKL，不推荐造血干细胞移植(HSCT)作为一线巩固治疗。美国血液和骨髓移植协会建议：使用自体和异基因HSCT治疗化疗敏感的复发ENKL，或晚期ENKL的一线巩固治疗。以上均基于回顾性分析，并受专家意见的影响，需要进一步研究确定哪种HSCT最适合治疗ENKL。

表2造血干细胞移植治疗ENKL的临床研究汇总

治疗复发/难治ENKL的新药

新药包括PD-1抑制剂、抗CD53单抗、沙利度胺、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、西达本胺、抗CD30单抗、抗CD38单抗等。

年ASH会议中，黄慧强教授公布的前瞻性II期临床试验评估了两种剂量的西达本胺单药治疗（30mg一周两次或每日10mg至少持续六周）对复发/难治ENKTCL的临床反应和毒性。在12/15例疗效可评估的复发/难治ENKTCL患者中，中位随访时间3.7个月，4例CR患者超过6.9个月，并且仍处于无病生存状态。西达本胺作为单一药物治疗复发/难治ENKTCL有效，但两种给药方案之间的治疗反应差异尚未明确，仍需进一步验证。

ENKL的细胞疗法

一项全球II期开放性研究探讨了自体EBV特异性T细胞（CMD-）在侵袭性ENKTCL的安全性及有效性。结果显示，基线有可评估病灶并接受CMD-的8例患者ORR为50％，疾病控制率为67％。在6例患者中发现全血EBVDNA水平随初次细胞输注而升高，之后随着持续治疗而下降。

总结

对于新诊断的ENKL，需行PET/CT、血浆EBVDNA检查进一步确定分期及危险度。对于局限期，鼻腔型患者，若一般状况较好，可行序贯/夹心放疗+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶为基础的化疗。对于广泛期及局限期非鼻腔型ENKL，需行以左旋门冬酰胺酶/培门冬酶为基础的全身化疗，加或不加放疗，达到CR的患者行自体干细胞移植。对于复发难治性患者，采用左旋门冬/非MDR依赖为基础的治疗方案，达到CR患者行HSCT，或选择新靶向治疗、西达本胺、PD-1抑制剂等。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee

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