全胃肠道弥漫性肠病相关T细胞淋巴瘤一例

来源：《中华病理学杂志》

作者：喻芳，徐静，姜支农（浙江大学医院病理科）

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患者男，74岁。因腹胀、腹痛、腹泻伴双下肢水肿2个月于年12月10日入院。大便约5～15次/天，水样便，无黑便、血便，无发热、呕吐。发病以来体质量减少15kg。体检：皮肤干燥，消瘦。双侧锁骨上淋巴结和腹股沟淋巴结肿大。心肺听诊均正常。腹平软，无压痛。肠鸣音6次/min，下肢中度水肿。实验室检查：血常规：白细胞1.9×/L，中性粒细胞0.70，血红蛋白g/L，血小板×/L。尿和大便常规检查均正常。血清总蛋白42.0g/L，白蛋白28.8g/L，球蛋白13.2g/L。血钾3.99mmol/L，血钠mmol/L，C反应蛋白9.6mg/L（0～5mg/L）。乙肝五项检测：HBsAg、HBeAb、HBcAb均阳性。HBV-DNA5.0×copy/L。血清CA.27×U/L。血清胃泌素33.84ng/L（25～ng/L）。甲状腺激素及自身抗体检测均正常。胸部CT显示左上肺叶若干磨玻璃密度结节。腹部CT提示脾脏占位性病变，直肠壁似增厚，盆腔少量积液。食管胃十二指肠镜检查：胃体、胃窦多发性浅表糜烂，十二指肠降部局部黏膜隆起（图1，图2）。结肠镜检查：全结肠黏膜水肿，伴模糊的黏膜下血管影（图3，图4）。

　图1，2食管胃十二指肠镜图像，内窥镜下显示胃体（图1）多发性浅表糜烂，十二指肠降部（图2）局部黏膜隆起

　　图3，4结肠镜检查显示回肠末端、回盲部（图3）、升结肠、横结肠（图4）、乙状结肠、直肠黏膜水肿，伴模糊的黏膜下血管影

　　图5横结肠黏膜层及黏膜下层见小到中等大、单形性的淋巴细胞弥漫生长HE中倍放大

　　图6～8免疫组织化学结果显示肿瘤细胞CD3（图6）、CD8（图7）、CD56（图8）阳性EnVision法中倍放大

病理检查：

内镜活检标本，胃体、胃窦、十二指肠降部、回肠末端、回盲部、升结肠、横结肠（图5）、乙状结肠、直肠的病理改变基本一致，均表现为黏膜层及黏膜下层小到中等大、单形性的淋巴细胞弥漫生长，肿瘤细胞广泛均匀的浸润表面上皮。免疫组织化学染色显示：肿瘤细胞CD3（图6）、CD8（图7）、CD56（图8）、T细胞胞质内抗原（TIA-1）、CD7阳性；CD20、CD4、CD5、CD30和粒酶B均阴性；Ki-67阳性指数约60%。原位杂交EBER阴性。T细胞受体（TCR）γ基因重排阳性（图9）。

　　图9TCRγ基因重排结果

　　病理诊断：（胃体、胃窦、十二指肠、回肠末端、回盲部、升结肠、横结肠、乙状结肠、直肠）肠病相关T细胞淋巴瘤Ⅱ型。

讨论：

　　肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）是起源于肠道上皮内T淋巴细胞的少见肿瘤。超过90%的EATL发生于小肠，绝大部分在空肠和近端回肠，少见于结直肠（16%）、胃（8%）、肺（5%）、皮肤（5%）、骨（3%）、肝（2%）、脾（2%）和副鼻窦（2%）[1]。大体表现常见为多发的表面破溃的黏膜小结节，但有时可见溃疡、肿块、斑块或狭窄[1]。

　　根据年WHO分类，EATL分Ⅰ型和Ⅱ型，二者具有不同的发病学、临床表现、组织学和分子遗传学特点。EATLⅠ占80%～90%，较常见于西方人群，特别是乳糜泻流行的北欧地区。EATLⅡ小于20%，又名单形性CD56＋肠道T细胞淋巴瘤。典型病例显示中等大小、单一的淋巴细胞增生，没有明显细胞学异型性，特征性的在固有层和上皮内显著增多，导致绒毛变钝。没有坏死和炎性反应。肿瘤细胞通常CD3＋、CD5–、CD7＋、CD4–/CD8＋、CD30–、CD56＋，伴有活性的细胞毒反应，EB病毒阴性。EATLⅡ的TCR表达存在异质性，78%为γδT细胞来源。大多数研究认为EATLⅡ与乳糜泻不相关[2，3]。亚洲淋巴瘤研究小组的一项关于EATLⅡ的多中心研究发现，在亚洲人群中，EATL几乎均为Ⅱ型病例，因此推测EATLⅡ可能是亚洲地区EATL的特发类型[4]。

　　本例显示单一的小淋巴细胞在胃体、胃窦、十二指肠、回肠末端、回盲部、升结肠、横结肠、乙状结肠、直肠黏膜层及黏膜下层增生。淋巴细胞特征性的在黏膜固有层和上皮内显著增多，没有坏死和炎性反应。各部位之间的病理改变未显示显著差异。免疫组织化学：CD3、CD7、CD8、CD56、TIA-1均阳性，CD4、CD5、CD20、CD30均阴性，EB病毒阴性，TCRγ基因重排阳性。EATLⅡ诊断明确。该病例的特点是：（1）临床症状较单一，除腹泻外无明显发热、贫血等全身症状；（2）内镜下图像温和，肿瘤细胞弥漫累犯全胃肠道，未形成局部肿块；（3）镜下观察淋巴细胞与黏膜上皮关系密切，腺体结构破坏不明显，肿瘤细胞沿上皮分布区域呈水平浸润扩散，局灶浸润黏膜肌层；（4）淋巴细胞核小，异型不明显。

　　本例患者表现为数月的由于长期腹泻导致的体质量减轻，经过一系列检查排除胃肠道恶性肿瘤、感染和炎症性肠病。对于胃肠道小而单形性的细胞组成的肿瘤，鉴别诊断主要包括：（1）B细胞淋巴瘤：首先是套细胞淋巴瘤，近年有报道EATLⅡ可频繁的异常表达CD20，表达率可达24%。选用多个B细胞的免疫指标可帮助鉴别[5]。（2）结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）：具有特征性的亲血管或噬血管的浸润，坏死常见，EB病毒阳性是诊断ENKTCL的必需条件。来源于NK细胞的ENKTCL可表现为CD56阳性的小细胞，但通常CD8阴性。另外，大约40%的ENKTCL病例来源于T细胞（TCR-γδ或TCR-αβ），可表现为CD8阳性，但CD56阴性[6]。（3）间变性大细胞淋巴瘤：通常由大而异型的淋巴细胞组成，但某些变异类型可见一致的、小到中等大细胞。但其中至少会出现少量CD30阳性的典型的间变细胞[7]。（4）惰性的胃肠道T细胞淋巴增殖性疾病：可见致密的小而一致的淋巴细胞在固有层中浸润，但不形成破坏性生长。肠道隐窝上皮和周围肠黏膜未见肿瘤细胞浸润。CD8可阳性，但CD56阴性，增殖活性低，Ki-67阳性指数约5%～10%[8]。正确诊断的线索包括表浅的病损，没有破坏性的生长方式，温和的细胞学形态和低增殖活性。（5）NK细胞肠病和其对应的发生在胃的淋巴瘤样胃病：是新近描述的疾病，目前仅有20余例报道，其中不典型NK细胞CD56阳性，浸润胃肠道，胞质丰富透亮或弱嗜酸性，体积较大（中等大到大细胞），但CD8阴性。Ki-67阳性指数约20%～25%。TCR基因重排呈多克隆[9，10]。最后还需要与反应性淋巴组织增生、炎症性肠病和非淋巴造血来源的肿瘤，如神经内分泌肿瘤、血管球瘤等鉴别。

　　胃肠道淋巴瘤和淋巴增殖性疾病症状相似、种类繁多，加之活检组织反映病变局部，给病理诊断带来挑战。通常情况，临床信息和内镜下观察可辅助诊断。然而，本例EATLⅡ的陷阱之一在于内镜下图像温和，给人以炎症性、感染性病变或惰性肿瘤的观感。但患者具有慢性难治性的消化道症状，即使内镜下病损不明显，也需要进行多点活检避免漏诊。其次，显微镜下显示全胃肠道弥漫的小到中等大小、单一的淋巴细胞增生，没有明显细胞学异型性，容易误诊为淋巴组织反应性增生或炎症性肠病。但若熟悉EATLⅡ的显微镜下改变，运用恰当的免疫组织化学染色，即可与其他小而单形性的胃肠道肿瘤鉴别。

　　EATLⅡ预后差，中位生存期仅7个月，临床分期和肿瘤大小是重要的预后指标。大多数患者由于急腹症手术后确诊，40%～60%的患者确诊时已进展至晚期[5]。早期发现肠病及黏膜轻微病变和正确的组织病理学诊断是提高患者治疗效果及长期存活的关键。本例患者拒绝进一步治疗，随访2个月后死亡。

　　有关本例的更多图片可通过扫描 　　[1]DelabieJ，HolteH，VoseJM，etal.Enteropathy-associatedT-celllymphoma：clinicalandhistologicalfindingsfromtheinternationalperipheralT-celllymphomaproject[J].Blood，，（1）：–.DOI：10.2/blood--02-.

　　[2]CampoE，SwerdlowSH，HarrisNL，etal.TheWHOclassificationoflymphoidneoplasmsandbeyond：evolvingconceptsandpracticalapplications[J].Blood，，（19）：–.DOI：10.2/blood--01-.

　　[3]FoukasPG，deLevalL.Recentadvancesinintestinallymphomas[J].Histopathology，，66（1）：–.DOI：10./his..

　　[4]TseE，GillH，LoongF，etal.TypeIIenteropathy-associatedT-celllymphoma：amulticenteranalysisfromtheAsiaLymphomaStudyGroup[J].AmJHematol，，87（7）：–.DOI：10.2/ajh..

　　[5]TanSY，ChuangSS，TangT，etal.TypeIIEATL（epitheliotropicintestinalT-celllymphoma）：aneoplasmofintra-epithelialT-cellswithpredominantCD8ααphenotype[J].Leukemia，，27（8）：–.DOI：10.8/leu..41.

　　[6]NgSB，LaiKW，MurugayaS，etal.Nasal-typeextranodalnaturalkiller/T-celllymphomas：aclinicopathologicandgenotypicstudyof42casesinSingapore[J].ModPathol，，17（9）：7–7.

　　[7]SummersTA，MoncurJT.Thesmallcellvariantofanaplasticlargecelllymphoma[J].ArchPatholLabMed，，（11）：–.DOI：10./--RSR.1.

　　[8]PerryAM，WarnkeRA，HuQ，etal.IndolentT-celllymphoproliferativediseaseofthegastrointestinaltract[J].Blood，，（22）：–.DOI：10.2/blood--07-.

　　[9]MansoorA，PittalugaS，BeckPL，etal.NK-cellenteropathy：abenignNK-celllymphoproliferativediseasemimickingintestinallymphoma：clinicopathologicfeaturesandfollow-upinauniquecaseseries[J].Blood，，（5）：–.DOI：10.2/blood--08-.

　　[10]TakeuchiK，YokoyamaM，IshizawaS，etal.Lymphomatoidgastropathy：adistinctclinicopathologicentityofself-limitedpseudomalignantNK-cellproliferation[J].Blood，，（25）：–.DOI：10.2/blood--06-.

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