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早期胃癌淋巴结转移的研究进展
本文原载于《中华消化外科杂志》年第1期
早期胃癌是指癌细胞浸润没有突破胃壁黏膜下层，包含区域淋巴结转移与未转移者［１］。在世界范围内，每年约有７０万患者死于胃癌，居癌症病死率的第２位［２］。胃癌患者的预后较差，但早期胃癌５年生存率可＞９０％，有无淋巴结转移是影响早期胃癌预后的主要因素［３－４］。已有的研究结果显示：淋巴结转移的胃癌患者５年生存率明显低于未发生淋巴结转移患者［４］。术前、术中对淋巴结转移状态的精确判断有助于手术方式的选择和改进，以达到改善患者预后及提高患者生命质量的目的。因此，本文将重点探讨评估早期胃癌淋巴结转移状态的方法及研究进展，以期为早期胃癌手术方式和方法的改进提供新思路。
1早期胃癌的诊断和治疗现状
内镜及其活组织检查是目前诊断胃癌的金标准，内镜窄带成像技术不但能识别良性和恶性胃黏膜病变，还可用于确定恶性病变的边界和范围［５－７］。染色内镜、共聚焦激光显微内镜及荧光内镜等也可用于早期胃癌的诊断。
日本胃癌治疗指南（２０１４年版）建议根据不同分期来选择早期胃癌的治疗策略［８］：（１）对于无淋巴结转移、肿瘤直径＜２ｃｍ且无溃疡形成的黏膜内癌，内镜下黏膜切除术（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｍｕｃｏｓａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ＥＭＲ）或内镜黏膜下层剥离术（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｓｕｂｍｕｃｏｓａｌｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ，ＥＳＤ）为首选治疗方式。（２）对于无淋巴结转移、肿瘤直径＜２ｃｍ，但存在溃疡形成的黏膜内癌及直径＜１．５ｃｍ的分化型黏膜下癌首选胃大部分切除Ｄ１根治术。（３）其他无淋巴结转移的Ｔ１期胃癌选择胃大部分切除Ｄ１＋根治术。（４）存在淋巴结转移的Ｔ１期胃癌推荐执行标准的胃大部分切除Ｄ２根治术。应用于早期胃癌的手术方式有：标准的Ｄ２根治术、缩小的根治手术（Ｄ１＋α或Ｄ１＋β）、保留幽门的胃切除术、腹腔镜局部切除术（腹腔镜胃楔形切除术和胃腔内黏膜切除术）、腹腔镜胃癌根治术（腹腔镜远端胃切除术、腹腔镜近端胃切除术和腹腔镜全胃切除术）、双镜联合手术（ＥＳＤ＋腹腔镜淋巴结清扫）及达芬奇机器人手术系统。
术前常难以准确预判早期胃癌是否存在淋巴结转移。因此，临床医师遇到早期胃癌时多施行标准胃大部分切除Ｄ２根治术。部分早期胃癌患者接受了不必要的胃大部分切除术及根治性淋巴结清扫。标准的胃大部分切除Ｄ２根治术对于大多数早期胃癌患者而言，将增加手术创伤和并发症，而对延长患者的无瘤生存时间没有帮助，在根治的基础上，对早期胃癌手术方式、方法改进的探索正成为目前研究的热点。研究的关键点即是精确判断早期胃癌淋巴结转移状态。
2早期胃癌淋巴结转移的评估方法２．１ 根据临床病理学因素评估淋巴结转移
目前ＥＭＲ或ＥＳＤ的适应证主要是根据日本的大样本研究确定的，该组患者几乎无淋巴结转移风险。然而对于上述标准是否有效，存在争议。Ｇｏｔｏｄａ等［９］报道显示：１２３０例直径＜３ｃｍ、没有淋巴管及血管浸润、无溃疡病灶的黏膜内癌患者中，没有淋巴结转移存在（９５％可信区间：０～０．３％）；９２９例任意直径、没有淋巴管及血管浸润、无溃疡病灶的分化型早期胃癌患者中，没有淋巴结转移存在（９５％可信区间：０～０．４％）；１４１例直径＜３ｃｍ且没有淋巴管及血管浸润、无溃疡病灶的弥漫型早期胃癌患者中，没有淋巴结转移存在。相对于Ｇｏｔｏｄａ等［９］的研究结果，Ｋａｎｇ等［１０］报道在相同的分类组别中，分别有１．６％（２／１２６）、１．４％（２／１４６）和１５．０％（３／２０）的患者存在淋巴结转移。此外，Ｈｌｓｃｈｅｒ等［１１］报道直径≥２ｃｍ的胃癌，不论其组织学类型如何，均更早发生深层黏膜浸润，且淋巴结转移率明显上升。上述研究结果的差异可以通过诊断胃癌的标准不同来解释，对于疑似胃癌的患者诊断为癌而不是高级别上皮内瘤变，这可能有助于降低淋巴结转移率。这些报道引起了研究者对于ＥＳＤ的扩大适应证标准作为根治性治疗方式的担忧，因为他们的结果表明在部分适合ＥＳＤ治疗的患者中依然存在淋巴结转移的危险。因此，还需要一个更为准确和一致的评估淋巴结转移的方法来支持ＥＭＲ和（或）ＥＳＤ应用于早期胃癌根治。
已有许多基于内镜发现及临床病理学因素（如肿瘤浸润深度、肿瘤大小、大体类型、组织学类型）评估早期胃癌淋巴结转移的研究。Ｓｕｎｇ等［１２］的研究结果表明：肿瘤≥２ｃｍ、淋巴管浸润和黏膜下浸润都与淋巴结转移相关。Ｍｉｌｈｏｍｅｍ等［１３］的研究结果也得出了相似结论，即存在溃疡、肿瘤＞５ｃｍ、黏膜下浸润、淋巴管浸润都是早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素。
淋巴管及血管浸润、肿瘤大小、组织学类型、浸润深度常用来作为衡量黏膜下早期胃癌是否适合ＥＳＤ治疗的因素。在这些因素中，肿瘤大小和组织学类型可以通过活组织检查而在内镜治疗前明确。但事实上，由于标本极小且缺乏黏膜下组织，活组织检查很难发现黏膜下浸润或淋巴管、血管浸润的证据。考虑到这些限制，对于需行ＥＭＲ和（或）ＥＳＤ治疗的早期胃癌，建议使用二步法来管理：第一步是根据影像学检查（ＥＵＳ确认浸润深度）、内镜发现（肿瘤大小）和组织病理学发现（组织学特点）来选择适合ＥＭＲ和（或）ＥＳＤ治疗的患者；然后在行ＥＭＲ和（或）ＥＳＤ治疗后通过全面评估切除的标本（包括肿瘤大小、组织学类型、浸润深度及是否存在淋巴管及血管浸润）来确定是否需要追加手术。
现已有许多用于评估ＥＭＲ和（或）ＥＳＤ标本的评分系统。Ｆｕｊｉｉ等［１４］证明淋巴管浸润、淋巴细胞浸润、黏膜下层存在低分化成分、肿瘤直径＞２ｃｍ、溃疡浸润深度＞２０００μｍ和血管浸润是ＥＳＤ后追加手术切除的指征。ＥＳＤ切除的标本评分如下：淋巴管浸润（＋２），淋巴细胞浸润（－２），黏膜下层存在低分化成分（＋２），最小肿瘤直径＞２ｃｍ（＋１），黏膜下浸润深度＞２０００μｍ（＋１）和血管浸润（＋１）。Ｆｕｊｉｉ等［１４］建议：在逐一评分后，如果总分≥３应建议进一步手术切除。Ｆｕｊｉｉ等［１４］的报道指出，在评估黏膜下浸润性早期胃癌淋巴结转移状态的应用中，该评分系统的敏感度为１００％，特异度为６８％，诊断准确率为７３．７％。Ｋｉｍ等［１５］基于浸润性黏膜下早期胃癌淋巴结转移的危险性因素开发出了评估淋巴结转移的指数公式：ＮＰＩ＝（２．１２８×淋巴管、血管浸润）＋（１．０８３×黏膜下浸润宽度≥０．７５ｃｍ）＋（０．５０７×黏膜下浸润深度≥１０００μｍ＋（０．５１５×浸润性生长）。其中，淋巴管、血管浸润、黏膜下浸润≥１０００μｍ、黏膜下浸润宽度≥０．７５ｃｍ及浸润性生长在公式里计为０（无）或１（有）。该指数公式用于评估早期胃癌淋巴结转移状态生成的ＲＯＣ（受试者工作特征）曲线下的面积为０．８０９，比淋巴管、血管浸润的０．７４４或黏膜下浸润宽度的０．６８９大［１５］。Ｋｉｍ等［１５］报道选择１．８５１５分作为淋巴结转移阳性和淋巴结转移阴性的截止值，得到了最佳的灵敏度和特异度的受试者工作特征曲线。使用１．８５１５分作为截止值评估淋巴结转移的敏感度、特异度、阳性评估价值、阴性预测价值和准确性分别为７０．４％、８０．１％、４１．３％、９３．５％和７９．３％。虽然在不同的研究中存在不同的结果，但当判断ＥＳＤ术后是否需要追加手术干预时，该评分系统为其提供了一个客观依据。
在实际操作中，浸润深度的判断可能存在偏差，术后标本的处理可以人为地影响浸润深度。此外，测量方法的差异及黏膜肌层形态学的差异也可能导致浸润深度测量的偏差。部分淋巴血管浸润是伪影或被错认，Ｋｉｍ等［１５］建议在识别ＥＭＲ和（或）ＥＳＤ标本淋巴管、血管浸润时采取更为严格的标准。
２．２ 根据影像学和分子标志物评估早期胃癌淋巴结转移
现已有许多成像方式（包括腹部超声、ＥＵＳ、ＣＴ、ＭＲＩ和ＰＥＴ等）应用于评估早期胃癌淋巴结转移状态的研究。虽然ＥＵＳ检查能发现直径＞５ｍｍ淋巴结，但其对于确定淋巴结转移状态的准确性存在争议［１６－１９］。而且ＥＵＳ检查对早期胃癌术前分期的准确性易受肿瘤部位、组织化学类型、是否伴有溃疡、Ｌａｕｒｅｎ分型和操作医师经验等因素的影响［２０］。曹晖等［２１］报道多层螺旋ＣＴ对胃癌的浸润深度、淋巴结转移和远处转移的准确率分别为７８．２％、６７．３％和９３．８％，但对于早期胃癌的敏感度较低。经腹超声检查（ＴＡＵＳ）、ＭＲＩ及ＰＥＴ／ＣＴ检查也用于预判早期胃癌是否存在淋巴结转移，但准确性均不如ＥＵＳ及ＣＴ检查［２２－２３］。
已有的研究结果显示：膜上皮钙黏素和β连环蛋白的双重缺失与肠型早期胃癌的淋巴转移相关［２４］；黏蛋白的表达与早期胃癌的淋巴转移相关［２５］；ＶＥＧＦＣ和Ｄ的表达与早期胃癌的微转移相关［２６］。用Ｄ２-４０和ＣＤ３１作免疫组织组化学染色鉴定淋巴管密度和微血管密度与早期胃癌淋巴转移相关［２７］。除了组织标志物，术前血清血管生成素-２水平也与早期胃癌淋巴结转移相关［２８］。
事实上，ＥＵＳ检查不能用于精确评估早期胃癌是否存在淋巴结转移［２９］。分子标志物评估早期胃癌淋巴结转移的临床应用也存在局限性。
２．３ 早期胃癌前哨淋巴结示踪活组织检查技术
前哨淋巴结是指肿瘤周围最先接受肿瘤淋巴回流的淋巴结，即最早发生转移的淋巴结。前哨淋巴结的意义在于，当前哨淋巴结未发现肿瘤转移时，肿瘤的其他区域淋巴结发生转移的可能性极其微小，可依据前哨淋巴结检查的结果安全施行缩小的胃癌根治术［３０－３１］。
目前已有许多研究结果表明前哨淋巴结示踪活组织检查适合应用于指导早期胃癌手术淋巴结清扫范围的决策［３０－３２］。Ｒａｂｉｎ等［３２］的报道显示：对于Ｔ１期的胃癌，前哨淋巴结示踪活组织检查的灵敏度、特异度、阳性评估价值、阴性预测价值均为１００％。根据陈秀峰等［３３］的报道，在黏膜内癌及黏膜下癌手术中使用纳米炭示踪前哨淋巴结评估胃周淋巴结转移状态均有较高的准确性及实用性。
根据示踪方法的不同，传统可分为３种：染料法、核素法和染料核素联合应用［３４］。现有研究中常用的染料有：蓝染料、纳米炭、吲哚菁绿等。目前推荐使用双示踪法检测前哨淋巴结，双示踪法淋巴结诊断准确率明显高于单示踪法，假阴性率明显低于单示踪法［３５－３６］。开发利用红外线内镜、荧光成像和近红外线技术检测前哨淋巴结成为目前研究的热点。
根据示踪剂通常的使用方法主要有两种：黏膜下注射和浆膜下注射法。对此，Ｙａｓｈｉｒｏ和Ｍａｔｓｕｏｋａ［３７］认为两种示踪剂的注射方式在检出淋巴结数目和淋巴结检出率方面几乎没有差别，事实上，由于内镜黏膜下注射的可靠性和合理性以及腹腔镜手术肿瘤的不可触性，黏膜下注射的方法被广泛采用。
胃癌淋巴引流的复杂性导致了前哨淋巴结具有随机性、多向性和跳跃性的特点［３８］。目前常规术中冰冻切片苏木精伊红（ＨＥ）染色的“假阴性”率较高，９％～３３％的淋巴结微转移不能被检出。尽管有其局限性，但ＨＥ染色法仍然是检测淋巴结转移的标准方法，因为更先进的技术如免疫组织化学染色、高敏感的逆转录聚合酶链反应（ＲＴ-ＰＣＲ）、超速免疫组织化学染色和一步核酸扩增（一种新型ＲＴ-ＰＣＲ）技术等还处于研发阶段［３９－４０］。
诸多研究结果显示：早期胃癌前哨淋巴结示踪活组织检查技术是一项可行的且能准确评价淋巴结转移状态的技术，它可以改变胃癌外科治疗的现状，前哨淋巴结示踪活组织检查技术的推广应用将显著扩大胃癌微创手术的适应证并促进胃癌微创手术的发展［４１－４２］。但早期胃癌前哨淋巴结示踪活组织检查技术应用于临床仍需要大量的研究结果验证。影响前哨淋巴结示踪活组织检查的因素很多，主要包括示踪剂的种类、计量、给药途径、检测手段、时间、标准等。前哨淋巴结示踪活组织检查的准确率和假阴性率指标尚无精确的研究结果，前哨淋巴结示踪活组织检查指导早期胃癌手术的适应证尚无统一的标准。
3小结
早期胃癌的治疗与淋巴结转移状态密切相关［４３］。根据临床病理学因素评估淋巴结转移状态需要一个客观、统一的评估标准，在行ＥＭＲ和（或）ＥＳＤ治疗后应全面评估切除的标本以确定是否需要追加手术。ＥＵＳ、ＣＴ等影像学检查不能用于精确评估早期胃癌是否存在淋巴结转移。根据分子标志物评估早期胃癌淋巴结转移的方法广泛应用于临床尚有时日。早期胃癌前哨淋巴结示踪活组织检查技术是一项可行的且能准确评价淋巴结转移状态的技术。以腹腔镜前哨淋巴结示踪活组织检查结果为依据，旨在保留功能、减小损伤、提高患者生命质量的个体化手术已成为早期胃癌外科治疗的重要发展方向［４４］。但它的临床应用仍需大量多中心前瞻性的研究验证和推广。
参考文献（略）
（收稿日期：-10-01）
（本文编辑：赵蕾）
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