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肝细胞癌MRI延迟强化特征与纤维组织分布
本文原载于《中华放射学杂志》年第3期
影像诊断肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的主要依据是基于肿瘤血管生成的早期（动脉期）强化[1,2]，延迟期强化在诊断HCC中的价值尚未达成一致意见。肿瘤延迟期强化与纤维间质有一定关系，但纤维间质本身成分复杂，包括胶原纤维、弹性纤维、网状纤维及其内的血管、淋巴管、炎性细胞等。笔者旨在探讨HCC不同纤维组织的MRI特征及与延迟强化的关系。
资料与方法一、研究对象
回顾性分析年6月至年12月符合以下标准的患者。纳入标准：（1）经手术病理证实为HCC；（2）术前2周内行肝脏MRI常规平扫及动态对比增强检查；（3）在增强扫描延迟期图像上，病灶边缘可见完整或基本完整的环形强化；（4）临床资料完整。排除标准：（1）图像质量不佳，不能用于准确评估；（2）手术前有介入治疗史。
28例患者（共28个病灶）纳入研究。男24例，女4例；年龄22~63岁，中位年龄56岁（年龄非正态分布，用中位数表示）。25例有乙型病毒性肝炎，26例实验室检查显示肝功能异常，16例临床诊断为肝硬化，4例甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）≥μg/L（正常参考值为0~25μg/L）。
二、MRI检查方法
采用美国GESignaExciteⅡ3.0TMR扫描仪，8通道腹部表面线圈。扫描范围覆盖全肝。常规平扫采用T1W1、T2WI、DWI、同反相位序列，增强扫描采用屏气腹部容积快速三维成像序列。扫描参数为：TR3.3ms，TE1.5ms，层厚5mm，无间隔扫描，带宽83.3kHz，矩阵×，FOV（34~38）mm×（34~38）mm，激励次数（NEX）0.71。对比剂采用Gd-DTPA，利用高压注射器经手背静脉以2ml/s的流率注射0.1mmol/kg，再以相同流率注射20ml生理盐水。注射对比剂后25、55s分别行动脉期、门静脉期扫描，分别在注射对比剂后3min及5min行延迟期扫描，本研究中采用的是5min延迟期图像。
三、MRI图像分析
由2名具有主任医师职称的放射科医师共同对病灶最大径所在层面的图像进行分析，达成一致意见。延迟期肿瘤周围可见环状强化且超过肿瘤周长的50%判定为肿瘤延迟期环形强化。测量肿瘤边缘环形强化厚度，具体方法为将图像放大后随机测量3个不同点厚度，取平均值。与周围肝组织延迟期强化程度进行对比，评估病灶边缘及内部的强化程度，分为无强化、轻度强化（强化程度略高于正常肝组织）、明显强化（强化程度高且与周围肝组织形成鲜明对比）、中度强化（介于轻度和明显强化两者之间）。由于病灶内部强化区形态不一，无法对其厚度进行准确测量。
四、病理分析
于病理标本库中取得大体标本残块。由于原标本已剖开取材，尽量拼凑复原。按照图像扫描方向取得病灶最大径剖面，在此边缘及内部尽量多取材。22个病灶在边缘及内部取材2~6块，其余6个病灶均在内部取材，避开坏死及出血区。常规处理、切片后行HE染色及分别针对胶原纤维、弹性纤维及网状纤维的间苯二酚碱性品红法、Masson三色染色法及氢氧化银氨液浸染法特殊染色。
由2名从事肝脏肿瘤诊断的高年资病理科医师共同分析，达成一致意见。将肿瘤周边有多层纤维组织且完整者定义为纤维包膜。观察纤维包膜的厚度及包膜内三种纤维的分布特点，根据正常肝实质内肝窦的形态判断包膜外肝窦有无扩张或受压，同时观察肿瘤内、外的炎性细胞浸润的程度及肿瘤内部三种纤维的分布特点。在倍视野下评估内部三种纤维的量，分为少量（切片中基本未见或仅见少许散在分布的纤维）、多量（大量分布、每个视野均可见）和中等（介于两者之间）。在倍视野下对纤维包膜内的血管裂隙进行计数，任意选取3个视野，计算平均值，分为少（纤维包膜内血管数10个）、中等（10~20个）和多（20个）。判定包膜厚度，分为薄（在每个倍放大视野下，包膜厚度视野直径的1/3）、中等（在每个倍放大视野下，视野直径的1/3≤包膜厚度视野直径）、厚（在每个倍放大视野下，包膜厚度≥视野直径）。在倍视野下对炎性细胞浸润程度分型，分为轻（散在分布炎性细胞）、重（炎性细胞成团大片分布）和中等（介于两者之间）。由于肿瘤内部血管分布及形态异质性较大，无法对其量进行准确评估。
五、统计分析
应用SPSS20.0统计学软件进行分析处理。Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料用±s表示。计数资料用频数表示。符合正态分布且方差齐性计量资料两组间比较采用t检验；多组资料比较采用方差分析，组内两两比较采用SNK法。计数资料的比较采用χ2检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果一、肿瘤边缘
1．病理表现：
22个病灶边缘均具有典型的纤维包膜，其中6个病灶纤维厚且完整，11个中等厚度且完整，1个中等厚度但断续分布，4个较薄但基本完整。所有病灶纤维包膜内，胶原纤维、弹性纤维及网状纤维交叉均匀分布，含量一致。18个中等厚度以上的纤维包膜，其内侧3种纤维排列紧密、血管稀少，向外逐渐疏松，血管及炎性细胞相应增多（图1,图2,图3,图4）；4个较薄的纤维包膜，3种纤维排列松紧不一，内见小血管及少许炎性细胞，周围肝窦扩张明显。包膜外出现轻、中、重度炎性细胞浸润的病灶分别为7、8、7个（表1）。7个病灶包膜外侧见受压的肝窦，15个见扩张的肝窦。纤维包膜内血管数目少、中等、多的病灶数分别为9、6、7个（表1）。
2．MRI表现：
肿瘤边缘可见完整的明显环形强化，瘤内见少许网格状轻度强化（图5）。不同MRI延迟期边缘环形强化程度的患者间，包膜内血管的差异有统计学意义，包膜厚度、包膜外炎性细胞浸润程度的差异无统计学意义（表1）。22个病灶环形强化厚度在不同病理纤维包膜厚度、包膜外炎性细胞浸润程度和包膜内血管数量患者间的差异均有统计学意义（表2）。包膜外肝窦受压、肝窦扩张的病灶，MRI延迟期边缘环形强化厚度分别为（1.94±0.17）、（1.97±0.16）mm，差异无统计学意义（t=0.，P0.05）。
二、肿瘤内部
1．病理表现：
病灶内纤维组织的量明显低于包膜，且在不同的HCC病灶内其分布及形态的差异较大，主要分布在血管裂隙及癌巢周围、肿瘤细胞的纤维间隔内及坏死区域周围，呈不规则形、带状、线样及网格状等。1个病灶纤维稀少，其余27个病灶内3种纤维散在分布，其中胶原纤维较多者13个、中等者14个，弹性纤维较多者8个、中等者19个，网状纤维较多者8个、中等者19个，3种纤维的分布顺序位置基本相同（图6,图7,图8,图9）。在癌组织窦周及窦内偶见胶原纤维。在纤维组织内及周围可见不同程度的炎性细胞浸润。
2．MRI表现：
延迟期，主要表为病灶内部条索状、点片状或网格状强化（图10，图11）。MRI延迟期内部强化程度不同的患者间，胶原纤维、弹性纤维、网状纤维含量及炎性细胞浸润程度的差异均有统计学意义（表3）。
讨论一、HCC边缘环形强化与纤维间质的关系
本研究结果显示，22个边缘环形强化的病灶，其边缘为纤维包膜，纤维包膜内三种纤维均交叉分布、含量无明显差别。因此，利用延迟强化无法对其中某一类纤维组织进行评估。在HCC边缘，延迟期环形强化厚度与病理纤维包膜厚度密切相关，但前者远远大于后者。出现上述现象的原因可能与福尔马林固定致使包膜固缩变窄、纤维包膜外侧炎性细胞浸润及扩张肝窦有关[5]。MRI延迟期包膜厚度与包膜内存在较多血管有一定的关系，由于这些血管多为薄壁的小静脉，即使在延迟期，其内较多的对比剂残留也会导致出现延迟期强化。另外，环形强化厚度还与包膜外炎性细胞浸润相关，可能的原因在于包膜外炎性细胞位于肝窦内，阻碍对比剂从包膜内向外引流从而间接促进延迟期强化，这也可能是造成边缘环形强化厚度大于病理纤维包膜厚度的原因之一。这22个HCC病灶中，7个病灶包膜外侧见受压的肝窦，15个见扩张的肝窦，肝窦受压、扩张的病灶间MRI延迟期边缘环形强化厚度的差异无统计学意义，提示肝窦的改变与延迟期环形强化并无关系。同时，HCC边缘环形强化程度主要与其包膜内血管数目相关，可能的原因是包膜内较多的静脉血管在MRI延迟5min时仍有较多的对比剂存留，导致强化程度增高。
二、HCC内部强化与纤维间质的关系
本研究结果显示，在HCC内部三种不同的纤维与病灶内部延迟期强化程度相关，与其他学者观察到的富含纤维间质硬化型肝癌的强化特点有一定相似之处[6]。本研究结果提示，三种纤维组织的解剖特点、数量和分布差别不大，小分子对比剂渗入及渗出这些纤维组织的速度也不存在差别，均可导致延迟强化程度的增加。与病灶边缘相比，内部纤维组织明显少，病灶肿瘤内部多表现为轻至中度强化，这也与本研究中多为较小的、可切除的病灶，其内纤维组织相对较少有关。肿瘤内部的强化表现为点片状、线样、网格状或不规则形等多变的特点，可能与不同肿瘤内部纤维组织分布及形态具有较大异质性有关。另外，病灶内部延迟期强化程度与炎性细胞的浸润程度也具有一定的关系，可能是肿瘤细胞间隙内炎性细胞的存在使对比剂引流不畅所致。肿瘤内细胞崩解、水肿及坏死均能导致对比剂增加，也是可能导致延迟期强化的原因[7]。
三、本研究的局限性
第一，研究为回顾性，无法对MRI表现与病理特征进行点对点对照；第二，样本数较少，统计结果可能会存在一定的误差；第三，未对无边缘环形强化的病灶进行研究；第四，患者中男性明显多于女性。
综上所述，HCC边缘和内部增强MRI延迟期强化特点主要与纤维组织及炎性细胞浸润有关，明确两者的关系有助于从理论上对HCC多变的影像表现进行解释。
利益冲突
利益冲突 本研究过程和结果均未受到相关设备、材料和药物企业的影响
参考文献（略）
（收稿日期：-08-15）
（本文编辑：张晓冬）
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