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进展套细胞淋巴瘤治疗进展
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套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，细胞遗传学t（11；14）（q13；q32）导致细胞周期蛋白D1（cyclinD1）核内高表达是其特征性标志。MCL好发于中老年男性，虽淋巴结起病常见，但大部分同时存在广泛的结外侵犯及骨髓受累，临床病程多呈侵袭性，且预后差。虽大剂量阿糖胞苷化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）显著提高MCL疗效，但大多数不可避免会复发，因此对于MCL的发病机制、临床治疗等的研究从未停止。现就年第58届美国血液学会（ASH）年会有关MCL的最新基础研究及治疗进展进行总结。
一、基础研究
大多数MCL携带t（11；14）易位，将CCND1基因并入免疫球蛋白重链（IGH）基因座，导致cyclinD1过表达。然而过表达cyclinD1的鼠模型不能出现B细胞增殖。考虑到一些MCL患者cyclinD1阴性，而过表达cyclinD2，Pieters等建立了cyclinD2过表达小鼠模型，有趣的是从第36周起，这些小鼠体内可检测出具有典型MCL特征的大B细胞淋巴瘤。这一模型如实地重现了MCL，为了解驱动MCL的分子机制、识别和测试新药物治疗MCL提供了新方法。
根据先前对MCL患者标本的二代测序（NGS）结果，Eskelund等挑选出最常发生突变的八种基因，包括ATM、CCND1、TP53、KMT2D、NOTCH1、NOTCH2、WHSC1和BIRC3，并对其进行研究。在72例患者中，33例检测到基因突变：15例ATM突变，11例KMT2D突变，7例WHSC1突变，6例TP53突变，5例CCND1突变，4例NOTCH2突变，3例NOTCH1突变，2例BIRC3突变。单变量分析示，TP53的突变高度预示不良结果：中位总生存（OS）和无进展生存（PFS）时间分别为14个月和10个月（P0.）；同样，具有NOTCH1或NOTCH2突变的患者表现出较差的OS。而在多变量分析中，与预后相关的突变为TP53和NOTCH1。研究结果揭示了MCL发展的一些分子机制，为我们判断MCL预后提供了线索，也为MCL患者的靶向治疗提供了依据。
PPM1D是丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，是抑制p53的癌蛋白。Kojima等发现与正常B淋巴细胞相比，MCL细胞中PPM1DmRNA水平升高，并且在患者样本中PPM1DmRNA水平与cyclinD1mRNA水平呈正相关。研究者用PPM1D抑制剂GSK（GSK）处理MCL细胞系，发现总p53、磷酸化的p53水平及p53靶蛋白表达水平增加，进一步研究发现p53敲低细胞对GSK的敏感性低于对照细胞，提示GSK利用p53介导的信号转导来根除MCL细胞。GSK还能使MCL细胞对硼替佐米和多柔比星敏感性增加。因此PPM1D也许能成为治疗MCL的一个新靶点。
Dai等研究发现作为CARD11-BCL-10-MALT1（CBM）复合物必要组分的MALT1，可由B细胞受体（BCR）信号通路驱动，它将BCR信号通路与NF-κB通路相连，抑制MALT1或敲低MALT1后检测到myc表达下调，在小鼠MCL模型中敲低MALT1显著抑制了肿瘤生长。于是合理猜测BCR驱动的MALT1信号转导是MCL中myc上调的主要机制。靶向MALT1-myc轴提供了治疗MCL患者的新思路。另有其他研究者发现CCND1突变与MCL的依鲁替尼耐药相关，雄激素受体（AR）转录物在MCL细胞系和人肿瘤标本中都过表达等等，这些能否在未来指导治疗仍在进一步研究中。
二、临床治疗
1.初治MCL
美国威斯康星肿瘤联网组织Chang等提出了一种适合所有MCL患者的VCR-CVAD方案：利妥昔单抗mg/m2第1天，硼替佐米1.3mg/m2第1、4天，环磷酰胺mg/m21次/12h第1天至第3天，多柔比星50mg/m2连续输注第1天至第2天，长春新碱1mg第3天，地塞米松40mg口服第1天至第4天。21d为1个周期，共6个周期，获得至少部分缓解（PR）的患者接受利妥昔单抗巩固（mg/m2，1次/周，共4次）和利妥昔单抗维持（RM）（mg/m2，每12周一次，维持5年，共20次）。该研究共纳入30例患者，中位年龄61岁，60%患者为套细胞国际预后指数（MIPI）中高危组。所有患者接受VCR-CVAD方案6个周期，20例生存者中位随访7.8年，其中15例目前仍处于持续缓解中，预计6年PFS率和OS率分别为53.1%和69.8%，但60岁以上和以下患者差异无统计学意义。提示VCR-CVAD是一种中等强度的化疗方案，对老年和体能状况不佳的成年患者是可耐受的。接受VCR-CVAD诱导随后5年RM治疗的患者比更强的化疗方案和巩固性ASCT有更高的持续缓解率。
Pu等开展的Ⅰ期临床试验研究了VCR（硼替佐米、克拉屈滨和利妥昔单抗）方案治疗MCL。具体方案为：共6个周期，间隔28d。利妥昔单抗mg/m2第1周期第5天，然后每周1次，共4次；第2~6周期分别于第5天用利妥昔单抗，然后每2个月1次作为维持治疗。克拉屈滨分为3种剂量（3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2），每个周期第1天至第5天。70岁以上的患者，克拉屈滨仅在每个周期的第1天至第3天给药。硼替佐米1.6mg/m2在前3个周期第12、19、26天给药，后3个周期第5、19天给药，然后每个月1次维持直到出现不可耐受的毒性或疾病进展（PD）。该研究招募了13例受试者，大多数受试者很好地耐受了这种方案，在克拉屈滨3mg/m2、4mg/m2未发生剂量限制性毒性（DLT），只在5mg/m2有1例在第2个周期出现一种可能的DLT（感染性结肠炎），且该患者是该队列中7个月后由于多器官衰竭的唯一死亡者。研究结果显示，总体反应率（ORR）为85%，完全缓解（CR）率为62%。对于初诊未治患者，OS率为.0%，PFS率为88.9%，CR率为77.8%，其中2例随访已超过3年，4例随访超过2年。然而，在复发、难治性受试者中，1例CR达7个月，但随后复发，2例对治疗无反应。提示克拉屈滨5mg/m2是具有可控毒性的可耐受剂量。VCR方案是MCL患者可耐受的，特别是对于未治的MCL疗效好。需Ⅱ期试验以进一步评价VCR方案的活性和毒性。
微小残留病（MRD）监测已被证明与MCL相关，以评估缓解的质量和预测复发。北欧淋巴瘤工作组进行长期随访的两个前瞻性试验MCL2和MCL3用巢式PCR及实时定量PCR监测大剂量化疗（6个周期R-CHOP和R-Ara-C交替循环）联合ASCT患者的骨髓/外周血bcl-1或IgH重排以评估MRD水平，观察到连续的MRD复发模式，即使在ASCT后5~10年都有可能出现MRD复发。与MRD阳性者相比，ASCT后MRD阴性的患者具有更长的无复发生存（RFS）和OS时间。并且82%的患者利妥昔单抗治疗后可从MRD阳性状态回到MRD阴性，利妥昔单抗可延迟MCL的临床复发，因此MRD监测是非常有意义的。
1.1年轻MCL患者
LeGouil等进行了一项Ⅲ期随机临床试验，即LyMa试验，研究年轻未治MCL患者ASCT后RM的疗效。诱导化疗包括4个周期R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、铂类），21d为1个周期，随后行ASCT巩固。R-DHAP后未达CR或不能确定的CR（CRu）或PR的患者在ASCT前再接受4个周期R-CHOP方案治疗，每隔14d为1个周期。移植预处理方案为R-BEAM。ASCT后1∶1随机分配接受或不接受RM，接受者每2个月用1次利妥昔单抗（mg/m2），共维持3年直至PD、复发、死亡、严重感染或对利妥昔单抗变态反应。共有例患者入组。中位年龄57岁，其中79%为男性，MIPI低危53.2%，中危27.4%，高危19.4%。其中例患者完成了4个R-DHAP化疗。R-DHAP后（CR+CRu）率为77.3%，ORR为89.3%。另20例患者接受R-CHOP。共例患者（包括12例接受R-DHAP/R-CHOP的患者）接受ASCT。ASCT后，例患者随机分为RM组（例）和非RM组（例），中位随访时间分别为54.4个月和50.2个月，其4年无事件生存（EFS）、PFS及OS率分别为78.9%、61.4%；82.2%、64.6%；88.7%、81.4%。结果显示ASCT后RM可延长EFS、PFS和OS时间。因此4个周期R-DHAP加ASCT后RM（每2个月1次，维持3年）可能成为年轻MCL患者新的标准疗法。
利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷与R-hyperCVAD方案交替治疗8个周期强化治疗的MCL中位生存期10.7年，但是治疗相关髓系肿瘤的10年累积发病率为6.2%。而依鲁替尼与利妥昔单抗联用在88%的复发、难治性MCL患者中可产生持久的反应，且毒性可接受。美国MDAnderson肿瘤中心提出了对年轻、体能状态好、新诊断、未治患者新的治疗方案，分两部分治疗：首先应用利妥昔单抗+依鲁替尼（R-I方案）诱导，依鲁替尼口服mg/d，而利妥昔单抗以28d为1个周期，在第1周期内以mg/m2，1次/周，连用4次，然后在第3个至第12个周期的第1天给药，每2个疗程评估1次疗效，最多12个疗程，达CR或PD或疾病稳定（SD）者即进入第2部分；第2部分为R-hyperCVAD/MA强化治疗。R-I方案治疗达CR患者进入第2部分后应用R-hyperCVAD/MA2个周期巩固，PD/SD患者进入第2部分后在获得CR后再巩固2个周期，最多4个周期，所有患者不接受ASCT。目前该Ⅱ期临床试验正在进行中，50例新诊断的未经治疗的MCL患者入组。41例患者已开始治疗，其中36例可评估应答反应。在这36例患者中，R-I方案的ORR为%，PR率为28%，CR率为72%。19例患者完成了2个部分的治疗，其ORR、CR率均为%。初步数据表明，在新诊断的年轻MCL患者中，R-I方案诱导是有效且耐受良好的，这种前所未有的功效和安全性为减少化学免疫巩固治疗提供机会。
1.2老年MCL患者
Visc等进行的Ⅱ期临床试验提出了R-BAC方案：利妥昔单抗mg/m2第1天，苯达莫司汀70mg/m2第2、3天，阿糖胞苷mg/m2第2天至第4天。入组标准为初诊、年龄61~80岁、不符合ASCT、体能状态可，并且排除了惰性白血病样非淋巴结性MCL。年5月至年2月，招募和治疗了来自29个中心的57例MCL患者。中位年龄为71岁，75%为男性，91%为AnnArborⅢ~Ⅳ期。MIPI低危15%，中危40%，高危45%，31%的患者Ki-67≥30%，9%为母细胞变异型。53例患者接受至少4个周期治疗，其中36例接受6个周期治疗。15例患者在达到第6个周期之前主要因血液毒性而停止治疗，只有1例患者由于进展停止治疗。在给药周期中分别观察到49%的Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少和52%血小板减少。血液外毒性主要是心脏毒性。结果显示患者ORR为96%，CR率为93%。中位随访34个月，2年PFS率为81%，OS率为85%。提示R-BAC方案血液毒性低，获得了93%的FDG-PET阴性CR，无维持治疗下2年PFS率为81%，可作为一线治疗安全地用于老年MCL患者。
二、复发、难治MCL
北欧淋巴瘤工作组MCL6临床研究首次公布了依鲁替尼+来那度胺+利妥昔单抗治疗复发、难治MCL的结果。共50例患者入组，中位年龄69.5岁，48%为MIPI低危组。中位随访7个月，29例患者可进行疗效评估，ORR达88%，CR率64%，其中MRD达阴性患者占54%。11例患者有TP53突变，TP53突变者与无突变者治疗反应和中位PFS差异无统计学意义，此方案总体耐受性良好，并可改善TP53突变对MCL不良预后的影响。同样，美国的一项MCL-临床试验也证实了来那度胺对依鲁替尼难治或耐药的复发或进展MCL患者有效。
Davids等研究了磷指酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂TGR-2联合BTK抑制剂在复发、难治MCL患者中的应用。患者接受依鲁替尼（mg/d，口服）和TGR-2。在Ⅰ期试验中，TGR-2剂量开始于mg/d，并在爬坡试验中升至mg/d，然后达mg/d，确定了TGR-2的Ⅱ期试验推荐用量为mg/d。该方案在患者中耐受良好，初步结果显示ORR为67%，并且mg/d的ⅠB期扩展研究正在继续。
另外有含mTOR抑制剂（temsirolimus）方案的提出，如联合R-CHOP（R-CHOP-T）、联合利妥昔单抗加高剂量阿糖胞苷和地塞米松（R-DHA-T）、联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（BeRT）等方案，均可观察到良好PFS和OS，但temsirolimus的合适剂量仍需进一步研究确定。
三、治疗MCL的新型药物
1.氧化磷酸化通路靶向药物
依鲁替尼治疗复发、难治MCLORR为68%，但PFS时间仅14个月，提示对依鲁替尼耐药。基于依鲁替尼耐药的MCL是依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）通路产生肿瘤生长所需能量的猜测，美国MDAnderson肿瘤中心研究了一种可以阻断OXPHOS途径的小分子IACS-，观察其在体外对原发依鲁替尼耐药和敏感MCL细胞系以及在人源的异种移植物（PDX）小鼠中的作用。发现在72h培养中，IACS-可明显抑制依鲁替尼耐药的MCL细胞系Z-和Maver-1的细胞增殖，但对依鲁替尼敏感的MCL细胞系Rec-1、Mino和Jeko-1的作用不明显。对原发依鲁替尼耐药MCLPDX小鼠中连续28d施用10mg/kgIACS-，可观察到完全抑制了耐依鲁替尼MCLPDX小鼠的肿瘤生长，且未发现毒性。虽然其机制正在研究中，但目前数据表明，OXPHOS抑制剂IACS-在体外、在PDX小鼠模型中克服了依鲁替尼耐药性，具有用于依鲁替尼耐药的复发、难治MCL患者的潜力。
2.BET蛋白水解靶向嵌合体（BETP-PROTAC）
之前已有研究表明BET蛋白溴结构域抑制剂（BETis）介导的c-myc、bcl-2、周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6以及NF-κB靶基因表达减弱，从而抑制原代MCL体外生长并诱导凋亡。但利用BETi的治疗同时导致了BRD4的积累，从而促进失去对c-myc、NF-κB和其他转录因子转录活性的控制。因此，Sun等研究了降解BRD4的新型药物BETP-PROTAC（ARV-和ARV-），在等物质的量浓度（10~nmol/L）下，ARV-和ARV-在诱导原代MCL细胞的凋亡中比BETiOTX更有效，同时保留CD19+正常B细胞和CD34+造血祖细胞，并且ARV-或ARV-与依鲁替尼或bcl-2拮抗剂venetoclax或CDK4/6抑制剂palbociclib的共同使用可协同诱导原代MCL细胞和MCL细胞系的凋亡，在依鲁替尼耐药的细胞系中也能诱导死亡，并且作用强于BETiOTX。在体内实验也得到了一致的结果，研究者利用耐依鲁替尼的ZMCL细胞建立PDX模型，并发现ARV-治疗显著抑制了肿瘤的生长。
本届ASH年会还报道了许多新药研究，如特异性CDK4/6抑制剂palbociclib可诱导细胞早期（G1期）停滞延长，继而改变MCL细胞，使其更深更持久地与BTK靶向结合，此外，它与依鲁替尼的联合使用也在研究中。再比如PI3K-pβ/δ抑制剂KA以剂量依赖和时间依赖方式抑制依鲁替尼敏感性和依鲁替尼耐药细胞系的细胞增殖。在依鲁替尼耐药PDX模型中，KA治疗的小鼠显著降低肿瘤负荷，并且与依鲁替尼相比实现了更强的肿瘤生长抑制。PI3K-δ/γ抑制剂duvelisib、选择性bcl-2抑制剂venetoclax及酪氨酸激酶Syk的选择性抑制剂entospletinib等为MCL尤其是难治、复发MCL的治疗提供了新的选择。（来源：白血病·淋巴瘤）
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