必看ASCO大会公布一波小细胞肺癌新进

ASCO落幕，今年小细胞肺癌迎来多项免疫治疗新进展，一线纯化疗格局已被打破。

年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会于5月29日-31日线上举办，公布了众多新研究进展。为了让我国医生第一时间了解到此次ASCO年会展现的小细胞肺癌肿瘤领域的新理念、新技术，中国抗癌协会（CACA）联合医学界传媒，共同发起“CACA专家带你看ASCO”线上活动，本次医院党委书记、吉林省癌症中心主任、吉林省肺癌诊疗中心主任程颖教授来分析广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）最新进展。

程颖教授指出：“今年的ASCO是ES-SCLC看点最多的一年，口头报告中免疫一线治疗的3项研究中包含了4方面的结果：纳武利尤单抗联合标准化疗的II期结果，帕博利珠单抗联合标准化疗III期研究KEYNOTE-，CASPIAN研究度伐利尤单抗联合化疗（D+EP）组总生存期（OS）的更新和度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗（D+T+EP）组4药治疗的数据。”

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ECOG-ACRINEA研究（摘要）ECOG-ACRINEA研究是纳武利尤单抗（Nivolumab）+标准化疗（铂类/依托泊苷）vs标准化疗一线治疗ES-SCLC的II期研究。研究纳入的是初治的ES-SCLC，或者局限期SCLC经放化疗后诊间隔至少6个月复发并且诊断为ES-SCLC的患者，ECOGPS0-1；脑转移的患者如有脑转移症状，脑转移灶需完成放疗，且不需要激素治疗或者每天泼尼松的剂量≤10mg；无症状脑转移且脑转移灶小于1cm的患者可以入组。治疗有效患者允许选择进行颅脑预防性照射（PCI）。研究根据性别和乳酸脱氢酶是否高于正常进行分层，该研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为OS，客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）的情况，探索性研究包括免疫标志物分析和系列循环肿瘤DNA（ctDNA）分析（本次会议没有公布相关结果）。图1纳武利尤单抗+化疗一线治疗SCLC的II期研究设计从年5月开始到年12月，来自美国的研究中心的例患者中，例适合的患者接受了治疗。在接受治疗的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为5.5个月和4.7个月（HR=0.68；P=0.），达到了该研究的主要终点；中位OS分别为11.3个月和9.3个月（HR=0.73；P=0.14），两组患者的OS没有显著的统计学差异；ORR分别为52.29%和47.71%。图2纳武利尤单抗+化疗的PFS研究结果AE方面，3/4级治疗相关AE发生率在纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组分别为77%和62%，两组因AE导致治疗中断的患者比例分别为6.21%和2.07%。目前，10例患者仍然在进行纳武利尤单抗维持治疗，两组患者中与治疗无关的致死性AE相似，分别为9例和7例。研究结论：纳武利尤单抗联合标准化疗改善了ES-SCLC一线治疗的PFS，且毒性可耐受，易于管理。

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KEYNOTE-研究（摘要号）KEYNOTE-研究与IMpower研究相似，是一项随机双盲安慰剂对照的III期研究；CASPIAN研究则是研究者和患者为非盲状态，申办方为盲态的III期研究。KEYNOTE-研究比较的是帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合标准化疗（卡铂或者顺铂/依托泊苷）与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。这项研究纳入的是新诊断的未进行系统治疗的ECOG评分0-1分的IV期小细胞肺癌患者，脑转移患者在入组之前需要已经完成脑部放疗至少14天，而且神经系统症状要稳定至少7天。研究按照顺铂vs卡铂，ECOG0vs1，乳酸脱氢酶高于正常值还是低于正常值进行分层。完成4个周期治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者由研究者决定是否接受PCI治疗。患者提供肿瘤组织标本进行PD-L1检测，本研究采用的是22C3抗体。这项研究对PD-L1阳性的定义是联合阳性得分≥1，联合阳性评分是指PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）与肿瘤细胞总数之比×。这项研究的主要终点为PFS和OS，次要终点包括ORR、DOR、AE的情况。图3KEYNOTE-研究设计图这项研究中例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为例，安慰剂联合化疗组为例，两组分别有例和例接受了至少1剂研究治疗。从患者的基线特征看，患者在年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的；帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%，化疗组占9.8%；帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1联合评分≥1的38.6%，化疗组占43.1%。这项研究进行了2次中期分析，第二次中期分析时，在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为4.5个月和4.3个月（HR：0.75，P=0.），达到了预设的单边的P=0.；在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位的PFS分别为4.8个月和4.3个月（HR：0.75）；中位的OS分别为10.8和9.7个月（HR：0.80，P=0.），但是最终的OS没有满足预设的P=0.。两组患者的12个月OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率为22.5%和11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在OS率方面具有优势。图4KEYNOTE-研究的OS结果在ORR方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%，DOR分别为4.2个月和3.7个月。从安全性看，治疗导致的任何级别的AE，帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组分别为%和99.6%，3-4级不良反应是76.7%vs74.9%，5级AE为6.3%vs5.4%；两组因AE导致治疗终止的患者比例分别为14.8%vs6.3%。需要治疗的免疫相关的所有级别AE，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为24.7%和10.3%，其中3/4级AE分别为7.2%和1.3%。研究认为：帕博利珠单抗联合化疗显著改善了一线治疗ES-SCLC的PFS，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的OS没有获得的预测的统计学差异，但是从OS的风险比来看是有获益趋势的。

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CASPIAN研究数据更新（摘要号）CASPIAN研究设有3个治疗组，而IMpower、KEYNOTE研究是免疫联合化疗对比化疗的设计。CASPIAN研究一组是度伐利尤单抗（Durvalumab，D）联合标准化疗，一组是Durva+Tremelimumab（T）联合化疗，还有一组是化疗组。今年ASCO口头报告中CASPIAN研究公布了两方面的内容：D+EPvsEP的数据更新和D+T+EPvsEP的数据。图5CASPIAN研究的设计图年世界肺癌大会公布结果时，数据截止在年11月，当时OS的成熟度为63%。本次ASCO会议，数据截至年1月27日，中位随访25.1个月，OS的成熟度为82%。最新的结果显示D+EP组、EP组中位的OS分别12.9个月和10.5个月（HR:0.75，P=0.）；12个月和24个月OS率D+EP组分别为52.8%、22.2%，EP组分别为39.3%和14.4%，可以看到D+EP治疗能够为ES-SCLC带来持续的OS获益。更新的PFS，D+EP组和EP组分别为5.1个月和5.4个月；12个月和24个月PFS率，D+EP组分别为17.9%和11.0%，EP组分别为5.3%和2.9%。图6度伐利尤单抗+化疗vs化疗的OS数据更新本次会议同时发布了D+T+EPvsEP的数据：D+T+EP组和EP组的中位OS分别为10.4个月和10.5个月，D+T+EP治疗并没有优于化疗[HR：0.82，p=0.（预设p≤0.）]；但12个月和24个月OS率D+T+EP组分别为43.8%和23.4%，EP组分别为39.3%和14.4%，D+T+EP治疗在12个月和24个月OS率方面是优于EP治疗的。D+T+EP方案和EP方案治疗的中位PFS分别为4.9个月和5.4个月；12个月PFS率，D+T+EP方案在数值上更高，两组分别为16.9%和5.3%（HR：0.84，95%CI：0.70–1.01）。从毒性看，D+EP、D+T+EP和EP组中，所有级别AE发生率分别为98.1%、99.2%和97%，3/4级AE分别为62.3%、70.3%和62.8%，因AE而停药的患者比例为10.2%、21.4%和9.4%，因AE导致死亡的患者比例为4.9%、10.2%和5.6%，需要治疗的免疫相关AE分别为20.0%、36.1%和2.6%。研究认为：与EP相比，D+EP能够为ES-SCLC带来持续的OS获益，进一步巩固了D+化疗作为ES-SCLC一线治疗新标准的地位，然而在D+EP的基础上增加T并没有带来额外的生存获益，反而增加了毒性。点评1：“免疫+化疗”一线治疗从年3月阿替利珠单抗联合化疗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准一线治疗ES-SCLC，到年9月世界肺癌大会上CASPIAN研究结果公布以来，看到了免疫联合化疗为ES-SCLC带来OS的改善，建立了ES-SCLC一线治疗新的标准。今年ASCO公布的ES-SCLC一线免疫治疗的数据，并没有撼动阿替利珠单抗联合化疗、D联合化疗一线治疗的新标准，但KYENOTE-研究的结果确实也让ES-SCLC一线免疫治疗掀起波澜，引发了关于ES-SCLC一线免疫治疗如何进行更好的思考。目前公布结果的这4项免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的研究中，两个PD-L1抑制剂的研究都获得了OS的改善，而两个PD-1抑制剂的研究在OS上没有获得统计学显著差异。这4项研究尤其是IMpower、CASPIAN、KEYNOTE-这3项III期研究看似相似，但是在研究设计、研究人群、研究结果、后续治疗以及研究药物处处存在细微的差别。从研究设计来看KEYNOTE-在研究分组、盲法、主要终点、化疗周期方面与IMpower相似，而CASPIAN研究为3组设计，增加了PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+化疗的4药治疗组，这项研究不是双盲的设计，化疗周期与临床实践更相符，为4-6个周期。从统计假设看，IMpower研究设计相对简单，OS和PFS双终点设计，仅对α进行了一次拆分，最终这项研究获得了OS和PFS的双重改善；CASPIAN究虽然增加了一个研究组，对α进行拆分，但仅有一个主要终点OS，舍弃了PFS同时获益的完美要求，最终获得了D+化疗2.5个月的OS改善。这项研究美中不足是D+T+化疗组的设计分走了α，却没有在4药治疗组看到OS的获益；KEYNOTE-效仿了IMpower研究，α在OS和PFS之间进行拆分，但研究进行了2次中期分析，采用固定次序检验，期望同时取得PFS和OS的获益，甚至也希望在ORR上实现突破，然而最终这项研究仅获得了PFS的统计学改善。在研究人群方面：这几项研究中，KEYNOTE-研究纳入了更高比例的ECOG评分1分的、年龄≥65岁的患者。在KEYNOTE-研究中，与化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组纳入更多比例的预后较差的脑转移的患者（14.5%vs9.8%），这些研究人群方面的差异可能也是导致两组OS缺少统计学差异的因素之一。后续治疗方面：KEYNOTE-研究中化疗组接受后续治疗的患者比例更高（52.9%vs65.5%），而且其中接受免疫治疗的比例也更高(4%vs13.9%)，这可能也是这项研究中两组OS没有统计学差异的因素之一。研究结果方面：今年ASCO上CheckMate9LA研究证实了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂联合化疗一线NSCLC能够带来PFS和OS的改善，然而CASPIAN研究的结果看到4药治疗却没有为ES-SCLC带来OS的改善，考虑可能由于SCLC与NSCLC不同，SCLC的异质性非常显著。在肿瘤细胞方面SCLC的起源多样，染色体不稳定，基因组复杂性；在肿瘤微环境方面，肿瘤血管异常明显，SCLC缺失免疫细胞浸润，肿瘤细胞表达PD-L1，除了肿瘤细胞外，免疫细胞NK细胞也表达PD-L1，这些因素提示SCLC中免疫治疗策略可能会与NSCLC不同，比如抗血管药物治疗促进SCLC血管正常，改善肿瘤微环境缺氧状态，增加免疫细胞浸润的治疗策略可能会给SCLC带来额外的获益。点评2：PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的区别KEYNOTE-研究结果公布后，再次提出PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂差异的问题。从药物的晶体结构看：与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂有更强的亲和力。从作用机制来看：PD-1主要表达在免疫细胞，PD-1抑制剂主要作用于肿瘤微环境；PD-L1既表达在免疫细胞，也表达在肿瘤细胞，既作用于肿瘤微环境也直接作用于肿瘤细胞。PD-L1抑制剂除了阻断PD-L1与PD-1的结合，也阻断与B7-1结合，T细胞免疫功能恢复更充分。PD-L1抑制剂还能通过改善巨噬细胞ADCP（抗体依赖细胞吞噬效应）效应激活PD-L1+NK细胞。PD-L1能够保留PD-L2通路，保持更强的自身免疫调节功能，降低免疫相关不良反应（如免疫相关性肺炎）的发生。理论上PD-L1抑制剂较PD-1抑制剂有更强的免疫调节作用，但临床很难进行两类药物的直接比较。

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安罗替尼联合方案今年ASCO年会上也公布了一项多靶点抗血管药物安罗替尼联合化疗一线治疗ES-SCLC的单臂II期研究，纳入的27例患者获得了77.78%的ORR和9.61个月的PFS。我们也进行一项安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB治疗实体瘤的I期研究，今年也在ASCO公布了结果。这项研究纳入了6例SCLC患者，3例获得了PR的疗效，2例疾病稳定（SD）。这些研究结果也让我们对正在进行的安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期研究充满期待。

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新型免疫检查点抑制剂TIGIT是另一免疫检查点，在CD4+T细胞、效应CD8+T细胞和NK细胞中高表达。抑制TIGIT不仅影响T细胞免疫，也会恢复NK细胞的功能，和PD-1、PD-L1抑制剂能够发挥协同作用。目前一项Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗vs安慰剂+阿替利珠单抗+化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、安慰剂对照、III期研究也正在进行中。国产的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（Tislelizumab）在ES-SCLC一线治疗II期研究中获得非常好的数据。研究纳入17例初治ES-SCLC患者，获得76.5%的ORR，6.9个月的PFS和15.6个月的OS，可见PD-1抑制剂也可能成为ES-SCLC一线治疗的选择。目前Tislelizumab联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期随机对照研究正在进行。除此之外，复宏汉霖的PD-1抑制剂HLX-10、君实的PD-1抑制剂JS以及恒瑞的PD-L1抑制剂SHR也纷纷在ES-SCLC进行III期研究，这些研究的结果将会给我们更多关于PD-1和PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的证据支持。

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生物标志物探索从IMpower、CASPIAN和KEYNOTE-的OS曲线可以看到，免疫联合化疗的优势在6个月内并未显现，6个月后免疫联合化疗的优势才逐渐显示出来，提示有一部分SCLC患者能够从免疫联合化疗中取得长期获益。未来生物标志物（Biomarker）的选择将是ES-SCLC一线免疫治疗的关键。目前的几项研究已经开始了这方面的探索，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）是免疫治疗常探索的两个标志物。SCLC中PD-L1的表达（无论是肿瘤细胞的还是肿瘤细胞、免疫细胞联合）都不能预测免疫联合化疗一线治疗的疗效，TMB也同样未能预测SCLC免疫联合化疗的疗效。KEYNOTE-研究是一项包括SCLC队列的篮子研究，这项研究发现T细胞炎症基因表达谱能够预测免疫治疗的疗效。在今年ASCO年会上一项来自埃默里大学（Emory）的研究对61例SCLC和类癌进行了RNA测序分析，按照转录因子的SCLC分子分型，发现T细胞炎症基因表达谱高表达的患者富集在Y亚型中，而且在Y亚型的患者中有显著的T细胞受体重排，提示Y亚型的SCLC可能是免疫治疗的获益的患者。随着对SCLC免疫微环境特征的充分理解，不同免疫检查点抑制剂与机体免疫系统复杂的作用机制的全面解析，经标志物的筛选，采用更高效的治疗策略最终将实现SCLC的治疗现状彻底改变。专家简介

程颖教授

二级教授、博士研究生导师、博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家，医院党委书记，吉林省癌症中心主任，吉林省肺癌诊疗中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO)副理事长，CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员，CSCO临床研究专家委员会候任主任委员，CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员，CSCO肝癌专家委员会副主任委员，CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员，国家卫生计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员，吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员，担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。本文首发：医学界本文作者：俞舜仁责任编辑：Sharon田栋梁更多医疗资讯，点击阅读原文查看预览时标签不可点

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