治疗建议西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤

医脉通导读

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高度异质性的淋巴细胞异常恶性增殖性疾病，包括来自胸腺起源的成熟T细胞及NK细胞肿瘤，中国发病率高于欧美西方国家。

治疗现状

目前PTCL尚无标准治疗方案。含蒽环类药物的化疗如CHOP和CHOP样方案是最常用的一线治疗方案，但除ALCLALK+外，其他常见亚型的疗效较差，5年生存率仅30%，一线及二线治疗方案的疗效均不满意，尤其是对蒽环类耐药的患者。

年美国国立综合癌症网（NCCN）治疗指南建议，复发或难治性PTCL的二线治疗方案根据患者是否适合干细胞移植主要分为以下两类。

▲适合大剂量化疗联合造血干细胞移植的患者：首选临床试验。其他推荐治疗方案包括：

1）联合化疗方案：DHAP、ESHAP、DA-EPOCH、GDP、Gemox以及ICE。

2）单药：苯达莫司汀以及FDA近年批准的4种新药：普拉曲沙（pralatrexate）、罗米地辛（romidepsin）、贝利司他（belinostat）和brentuximabvedotin（仅针对系统性ALCL及CD30+PTCL）。

▲不适用干细胞移植的患者：首选临床试验。其他推荐治疗方案：

1）以易耐受的单药为主，包括上述FDA批准的4种新药以及阿伦单抗、硼替佐米、吉西他滨、环孢素（针对AITL）。

2）放疗及DA-EPOCH也被推荐用于该类患者。对于预后较差的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），近年来研究已证实含培门冬酶的化疗方案可取得较好的临床疗效。其中，培门冬酶联合Gemox方案（P-Gemox）对初治或复发难治的NK/T细胞淋巴瘤均显示出突出的疗效。

随着临床研究进展，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物，已在复发或难治性PTCL治疗中取得了显著成果，近年来已有3个HDAC抑制剂上市用于此适应证，包括美国FDA批准的罗米地辛（romidepsin）和贝利司他（belinostat），以及中国CFDA批准的西达本胺。

目前还有十余种HDAC抑制剂已在不同阶段的临床研发中。

国际已上市PTCL新药

1单药临床研究

普拉曲沙（pralatrexate）为抗叶酸化疗药物，静脉推注给药。年9月美国FDA通过快速审批程序，批准该药为治疗PTCL的罕见病孤儿新药上市。入组例复发或难治性PTCL患者的Ⅱ期临床试验结果显示，在可进行疗效评价例患者中，普拉曲沙的客观缓解率（ORR）为26.6%。

罗米地辛是环四肽类的HDAC抑制剂，静脉滴注给药。于年6月美国FDA批准用于PTCL的二线治疗，主要是基于一项有例复发或难治性PTCL患者参加的关键性Ⅱ期临床试验。结果显示，罗米地辛单药治疗的ORR为25.4%（33/），完全缓解率为14.6%（19/），中位缓解持续时间（DOR）为12个月。

贝利司他是一个羟肟酸类的HDAC抑制剂，亦为静脉滴注给药，于年7月美国FDA批准用于PTCL的二线治疗。贝利司他针对复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床试验结果显示，在例可评价患者中，贝利司他单药的ORR为25.8%，完全缓解率为10.8%，中位DOR为8.4个月。

2联合用药

罗米地辛作为HDAC非选择性抑制剂的罗米地辛，在与其他药物联合治疗PTCL方面已进行了较多探索，包括联合CHOP、ICE等化疗方案以及来那度胺单药等。

贝利司他同样作为HDAC非选择性抑制剂，其联合CHOP方案针对初治PTCL患者的Ⅰb期研究（n=23）已完成，初步研究结果显示，18例患者接受了全部6个周期的治疗，ORR为89%（16/18），其中完全缓解率为72%（13/18），部分缓解率为17%（3/18）。入组患者全部进行G-CSF预防性治疗。最常见的3/4级不良事件为血液学毒性，包括粒细胞减少（26%）和贫血（22%）。此联合方案作为PTCL一线治疗的地位即将在未来的Ⅲ期临床试验随机对照研究中进行验证。

普拉曲沙普拉曲沙与CEOP（环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+强的松）联合一线治疗PTCL的Ⅰ期临床试验正在进行中。

西达本胺

1化学结构及作用机制

西达本胺是苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂。其化学名称和结构如下：化学名称：N-（2-氨基-4-氟苯基）-4-［N-［（E）-3-（3-吡啶）丙烯酰基］氨甲基］苯甲酰胺

化学结构式：

西达本胺主要针对第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此改变多条信号传递通路基因表达（即表观遗传改变），进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过调控表观遗传机制，诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。

2西达本胺治疗PTCL的建议

▲单药治疗

复发或难治性患者采用西达本胺标准用药方法，即成人推荐服药30mg/次，服药2次/周，2次服药间隔不应少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30min服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药；

不能耐受常规化疗患者采用西达本胺标准用药方法，具体用药方法同上；

已获得疾病缓解或移植后患者维持治疗成人推荐服药20mg/次，服药2次/周，2次服药间隔不应少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30min服用。连续服药，持续时间可为6～12个月。

▲与其他药物联合治疗

1）复发或难治性PTCL（NK/T淋巴瘤除外）

●联合化疗方案

标准剂量西达本胺+2/3剂量的ICE或DICE方案。联合ICE方案：西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续服药；异环磷酰胺0.8g/m2，d1～3；卡铂AUC3.3，d1～3；依托泊苷mg/m2，d1～3。联合DICE方案：西达本胺每次服药30mg，2次/周，持续服药；地塞米松10mg，d1～3；异环磷酰胺1g/m2，d1～3（美司钠解救）；顺铂25mg/m2，d1～3；依托泊苷60mg/m2，d1～3。每21d为1个周期，最长接受6～8个周期。

标准剂量西达本胺+PCT（泼尼松、环磷酰胺及沙利度胺）方案。西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续服药；泼尼松片20mg/d，早餐后口服；环磷酰胺片50mg/天，午餐后口服；沙利度胺片mg/天，晚餐后口服。28d为1个治疗周期。

标准剂量西达本胺+PCE（泼尼松、环磷酰胺及依托泊苷）方案。西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续服药；泼尼松片20mg/天，早餐后口服；环磷酰胺片为50mg/天，午餐后口服；依托泊苷软胶囊50mg/天，晚餐后口服。28天为1个治疗周期。

标准剂量西达本胺+DA-EPOCH方案。西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续服药；环磷酰胺mg/m2，d6；吡柔比星10mg/m2，d1～4；长春新碱0.4mg/m2，d1～4；依托泊苷50mg/m2，d1～4；强的松mg，d1～5。21天为1个治疗周期，最长接受6～8个治疗周期。

●联合非化疗单药方案

采用标准剂量西达本胺联合沙利度胺。西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续应用；沙利度胺服药mg/次，1次/天。28天为1个治疗周期。采用标准剂量西达本胺联合来那度胺。西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续服药；来那度胺5～20mg/天，口服，21天为1个治疗周期。为了防止深部静脉血栓出现，可应用阿司匹林口服预防治疗。

2）复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者，采用标准剂量西达本胺联合改良Gemox或P-Gemox方案。

与改良Gemox方案联合：西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续服药；吉西他滨mg/m2，d1、d8；奥沙利铂80mg/m2，d1、d8，每21天为1个周期，最长接受6～8个周期。

与P-Gemox方案联合：西达本胺服药30mg/次，服药2次/周，持续服药；吉西他滨～0mg/m2，d1，8；奥沙利铂mg/m2，d1；培门冬酶IU/m2，d2。21d为1个治疗周期，最长接受6～8个治疗周期。

文章摘自：西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（版）.中国肿瘤临床年第43卷第8期

医脉通血液科

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