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中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤诊
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慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是同源疾病，多见于中老年人群，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
诊断
CLL达到以下3项标准：
①外周血B淋巴细胞计数≥5×/L；
②外周血涂片中特征性的成熟的小淋巴细胞显著增多；
③典型的免疫表型：流式细胞学确认B细胞的克隆性。
SLL：淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。
CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。AnnArborⅠ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。
分期及预后
这两种临床分期系统存在一定缺陷。
新的预后标志包括：
免疫球蛋白重链基因可变区(IGHV)突变状态；
染色体核型分析；
FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)；
基因突变(p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88)、CD38、ZAP70及CD49d表达等。
将临床特征、实验室指标和细胞的生物学特征相结合，可以更精确地预测患者预后及危险分层。
治疗
治疗指征：不是所有CLL都需要治疗，只有具备以下至少1项时方可开始治疗。
1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少；
2．巨脾(如左肋缘下6cm)或进行性或有症状的脾肿大；
3．巨块型淋巴结肿大(如最长直径10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大；
4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)6个月；
5．淋巴细胞计数×/L，或存在白细胞淤滞症状；
6．自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳；
7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]；③无感染证据，体温38.0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗1个月。
8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。
不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征、肝／脾／淋巴结肿大情况和血常规等。
治疗前评估
治疗前必须对患者进行全面评估。评估的内容包括：
①病史和体格检查；
②体能状态；
③B症状：盗汗、发热、体重减轻；
④血常规检测；
⑤血清生化检测；
⑥骨髓活检±涂片；
⑦常规染色体核型分析；
⑧HBV检测；
⑨有条件的单位尽可能进行FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)，建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。
特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做)；超声心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时)；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。
一线治疗选择
1．无del(17p)/p53基因突变或del(11q)CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：
(1)存在严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受嘌呤类似物)：
①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗(RTX)；
②环磷酰胺±泼尼松±RTX；
③RTX；
④皮质类固醇冲击疗法。
(2)≥70岁或存在严重伴随疾病(CIRS评分6分)的70岁患者：
①苯达莫司汀±RTX；
②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；
③环磷酰胺±泼尼松±RTX；
④RTX；
⑤氟达拉滨±RTX；
⑥克拉屈滨±RTX。
(3)70岁且无严重伴随疾病(CIRS评分≤6分)：
①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX±米托蒽醌(FC±RTX±M)；
②苯达莫司汀±RTX；
③氟达拉滨±RTX；
④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；
⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。
2．伴del(17p)/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：
(1)目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。
(2)HDMP(大剂量甲泼尼龙)±RTX±新鲜冰冻血浆(FFP)。
(3)调整的Hyper-CVAD±RTX。
(4)氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX。
(5)氟达拉滨±RTX。
(6)苯达莫司汀±RTX。
(7)苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。
(8)环磷酰胺±泼尼松±RTX。
3．伴del(11q)CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：
(1)≥70岁或存在严重伴随疾病(CIRS评分6分)的70岁患者：
①苯达莫司汀±RTX；
②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；
③环磷酰胺±泼尼松±RTX；
④减低剂量的氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；
⑤RTX；
⑥氟达拉滨±RTX。
(2)70岁且无严重伴随疾病(CIRS评分≤6分)：
①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；
②苯达莫司汀±RTX；
③氟达拉滨±RTX；
④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；
⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。
(四)复发、难治患者的治疗选择
复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效(包括持续缓解时间)及耐受性等因素。
1．无del(17p)/p53基因突变患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：
(1)持续缓解≥2年：
重复一线治疗方案或选用新方案。
(2)持续缓解2年：
首选一线治疗未用过的治疗方案。
可加用来那度胺、奥沙利铂、调整的HyperCVAD±RTX等
2．伴del(17p)/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：
(1)目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验；
(2)一线治疗未用过的治疗方案。
新药治疗
近年来欧美国家针对CLL的治疗药开发获得快速发展，已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗、GA、奥法木单抗(Ofatumumab)、依鲁替尼、Idelalisib等，如有合适的临床试验，值得积极参加。
造血干细胞移植
自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存(PFS)，但并不延长总生存(OS)期，不推荐常规采用。
异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。
适应证：
①氟达拉滨耐药；
②具有p53基因异常的患者；
③伴del(11q)，治疗仅达≤PR的患者；
④Richter转化患者。
并发症治疗
Richter综合征
伴有弥漫大B细胞淋巴瘤／霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。
自身免疫性血细胞减少症
激素是一线治疗；
激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白(IVIG)、RTX、环孢素及脾切除等治疗。
感染
CLL患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；
乙肝病毒携带者治疗中的预防等。
支持治疗
CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持IgG≥5g/L；
每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。
