慢性淋巴细胞白血病一

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方世界最常诊断的白血病，美国每年检出超过例，每年引起大约例癌症相关死亡。分子诊断以及对疾病生物学认识的深入，使我们更易发现疾病临床过程的差异，更好地进行危险分层。因此，利用已知的CLL克隆演变，设定更为精准的治疗目标成为可能。例如，CD-20是B细胞表面表达的一种磷酸蛋白。在常规化疗基础上加用针对这一分子的免疫治疗，改善了CLL患者生存。我们对CLL的诊断、分期与治疗进行了复习。

与CLL的初始表现和诊断相关的特征见框1。该疾病特征为成熟表型的恶性B淋巴细胞主要在外周血、骨髓和淋巴结中的进行性积聚。这些细胞小，胞浆少，胞核致密，无核仁，染色质固缩。由于外周血涂片制作过程中出现淋巴细胞碎片，故特征性存在破碎细胞已成为CLL的一项病理学特点。

美国国立癌症研究所（NCI）发起的工作组CLL诊断指南，要求克隆性淋巴细胞绝对计数为细胞/mm3或以上，同时具有特征性表型：存在CD19、T细胞抗原CD5和CD23。CD20的表达通常弱，恶性细胞为κ或λ轻链限制性（图）。这一免疫表型对于CLL与其他淋巴细胞增殖性疾病的鉴别至关重要，因为治疗可能截然不同。CLL细胞侵犯淋巴结及其他组织，而外周血与骨髓没有受累时为小淋巴细胞淋巴瘤。小淋巴细胞淋巴瘤见于5%的CLL患者，其治疗与一般CLL相同。

大多数患者起病时没有症状，常因常规实验室检查时偶然发现白细胞增多和淋巴细胞增多而被诊断。应用外周血流式细胞分析确诊后，不需要常规行淋巴结活检进行组织学确诊，后者用于考虑为CLL合并不同或转化的淋巴组织恶性病变的病例。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）见于其他方面健康的成人，其外周血可见克隆性B淋巴细胞，不过少于诊断CLL所需的最少细胞/mm3。这些患者缺乏CLL的其他特征，如淋巴结肿大或躯体症状，每年有1%～2%的MBL病例进展为CLL7。MBL见于5.1%的全血细胞计数正常者和13.9%的淋巴细胞增多患者。不清楚MBL是否与CLL具有相似的分子特征或细胞遗传学异常，不过最近的报告提示，大多数CLL患者有前驱的MBL阶段，高龄且初始淋巴细胞计数升高者，更易较快进展为CLL。

Rai与BinetCLL分期系统用于CLL患者的分类，不过这两种系统对于早期疾病进展的预测均不是十分有效（表1）。尽管常规影像检查不推荐用于CLL患者的分期，但疾病早期阶段时可能出现内脏淋巴结肿大，并可能预测病情进展。不清楚存在内脏淋巴结肿大时，治疗是否有必要进行任何特定改变。

在出现症状或疾病进展引起重度血细胞减少之前，CLL不需要治疗。除非是临床试验的要求，初始分期或中期评价时不推荐常规影像检查。大量的临床及分子特征对CLL的病程具有预测作用，可用于危险分层（框2）。

历史上，CLL以烷化剂及嘌呤类似物进行化疗。最近，化疗加用抗CD-20免疫治疗改善了CLL患者生存，使目前的一线治疗推荐为联合免疫化疗（框3）。应在CLL出现症状或疾病进展时启动治疗（框4）。应将高危患者纳入开发症状出现之前的新治疗和（或）早期治疗的临床试验。

尽管随机研究未显示嘌呤类似物相对于烷化剂，用于一线CLL治疗时的总体生存获益，但嘌呤类似物的总体有效率和完全缓解率更佳，无进展生存情况也更好。因此，嘌呤类似物目前是一线CLL治疗的首选化疗药物。对比较嘌呤类似物氟达拉滨与烷化剂苯丁酸氮芥的原始研究进行的长期随访提示，氟达拉滨具有生存优势。尽管缺乏显示一种嘌呤类似物优于另一种的明确证据，但对氟达拉滨的广泛熟知使这一药物成为目前CLL治疗方案中的一项要素组分。

联合方案

烷化剂通过诱导DNA链间交联，损伤肿瘤细胞而起效。诸如氟达拉滨等嘌呤类似物可抑制这种损伤修复，增强烷化剂的肿瘤杀伤效应。确实，烷化剂与嘌呤类似物联合治疗可获得更好的总体有效率、完全缓解率及无进展生存（不过3项前瞻性随机临床试验中总体生存没有改善）（表2）。这些试验提供了氟达拉滨与环磷酰胺联合较单独应用氟达拉滨转归更佳的高质量证据，使氟达拉滨与环磷酰胺成为了其他联合化疗比较的新标准。

化学免疫治疗

应用嵌合型抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗单药治疗，作为惰性淋巴瘤的治疗非常有效，不过对于CLL并非如此。

这一抗体的安全性，结合其预知的药代动力学和半衰期，使其成为了一种具有吸引力的抗癌药物。因此，有人进行了研究，探索其作为联合化学免疫治疗方案的一部分，用于治疗CLL的价值。

伯德等报告了一项比较氟达拉滨和利妥昔单抗同时治疗，与这两种药物序贯治疗的随机2期试验。同时治疗组的患者获得了更高的完全缓解率和总体有效率，不过两组的生存相似。之后，应用上述提及研究中具有相似疾病特征，接受氟达拉滨单药或同时接受氟达拉滨+利妥昔单抗治疗的患者的数据，进行了一项回顾性比较分析，结果显示，化学免疫治疗组患者的总生存及无进展生存有改善。

根据基廷等报告，氟达拉滨+环磷酰胺与利妥昔单抗联合用作一线治疗时，总体有效率为95%，完全缓解率为70%，他们还报告氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗在一些患者中诱导分子缓解。然而，在＞65岁患者中，这一方案被认为毒性较大，这些患者更可能过早中断治疗。这一问题，以及（一些研究）提示但仍有争议的，该方案与继发性白血病和骨髓增生异常发生率增加相关的问题，使氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗在肾功能完好的年轻体健CLL患者中的应用受到限制。观察到的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗的显著活性，促成了一项比较氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗与氟达拉滨+环磷酰胺的前瞻性3期随机对照试验的实施。

该研究中，例过去没有接受过治疗、中位年龄61岁、（其他方面）体健的CLL患者，随机接受6个周期的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗或氟达拉滨+环磷酰胺治疗。尽管氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗与更强的毒性相关，但也显示出更佳的疗效（总体有效率93%对85%，完全缓解率44.5%对23%，P＜0.）。重要的是，该研究是第一项显示联合方案在CLL中具有生存优势的Ⅰ级水平证据的研究。中位随访接近6年时，与接受氟达拉滨+环磷酰胺的患者相比，接受氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗患者中的生存者更多（69.4%对62.3%，P＝0.），与之对应的是，接受氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗组“未达到”中位生存期，相比之下，接受氟达拉滨+环磷酰胺组的中位生存期为86个月。

随后的其他方案，作为附加的化疗制剂，无论单独使用，还是联合用药，都联用单克隆抗体。总体来说，与化疗相比，这些方案获得了更高的总体有效率和完全有效率，无进展生存也有改善（表3）。另一化学免疫治疗方案联合苯达莫司汀与利妥昔单抗，使患者中的总体有效率接近90%。这促成了一项比较苯达莫司汀+利妥昔单抗与氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗的前瞻性随机研究。这项研究的部分结果已经以摘要形式发表，不过最终分析尚未发表。

阿仑单抗（alemtuzumab）是一种人源化单克隆抗体，靶向作用于恶性淋巴细胞表面广泛存在的CD52，也已被纳入联合化疗方案。对氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗方案与氟达拉滨+环磷酰胺+阿仑单抗联合方案进行了比较，不过这项研究因阿仑单抗组毒性（反应）增加而提前中止，巩固了氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗作为更好、更安全的化学免疫治疗方案的地位。

总的来说，上述数据支持应在需要治疗的CLL患者中，将化学免疫治疗视为标准一线方案。氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗似乎最为有效，在肾功能正常、体健的患者中应用时，总体生存优势得到了证实。可以预期，将这些更为有效的治疗与支持措施的改善及对疾病生物学更好的理解结合在一起，会使得当今时代接受治疗的患者的生存大为改观。一项对监测、流行病学及最终结果数据的回顾性分析显示，2-年间所有接受治疗的CLL患者的5年总生存率，显著优于-年间接受治疗的患者（66%对60%，P＜0.）。

新兴治疗

B细胞受体对于CLL的发生和进展至关重要。已开发出靶向作用于该受体及其下游蛋白的药物。这些药物包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂idelalisib。其他新研究的药物包括靶向作用于抗凋亡蛋白BCL-2的药物，以及经过不同修饰和设计，以获得更好的细胞杀伤作用的抗CD20抗体。当前指南随着治疗策略的日趋复杂，各国际学会发布了CLL治疗指南。这些指南均强调了准确诊断的重要性，对于所有无症状的CLL患者，无论其危险分类如何，均强调初始阶段进行观察而不进行积极治疗是标准方案。美国国立综合癌症网络推荐，应用细胞遗传学分析和荧光原位杂交对CLL患者进行分层，因为一些高危患者，如携带17p缺失的患者，可从早期的（同种）异基因骨髓移植中获益。

所有指南还均推荐在初治情况（患者于需要治疗时首次接受治疗）下应用化学免疫治疗。有多种联合用药方案可选。不同化学免疫治疗方案的选择，一般取决于患者的体能状态和合并症。德国CLL研究组根据患者肾功能（肾小球滤过率＜70ml/min为不健康）及其累计病情评分（累计评分≥6分时为不健康），将其归类为身体健康或不健康。之后根据健康水平调整治疗方案。随着更多新的分子靶向药物融入到当前治疗中，这些指南有可能会进一步修改和完善。

来源：中国医学论坛报

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