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中枢神经系统淋巴循环的研究进展
中枢神经系统淋巴循环的研究进展
作者：曹俊国黄医院神经外科；王闯牟青春医院神经外科
中枢神经系统是否存在淋巴循环及其如何高效排出脑内代谢废物一直是困扰科学界多年的难题。传统解剖学认为中枢神经系统内不存在衬有内皮细胞的淋巴管，也不存在淋巴循环，而是由脑脊液将脑内代谢废物经蛛网膜颗粒回流到血液中，发挥类似淋巴循环的功能。近年相关研究证实中枢神经系统明确存在淋巴循环，血管周围间隙（perivascularspace，PVS）是中枢神经系统淋巴循环的主要结构。Louveau等最新研究显示大脑内存在脑膜淋巴管，颠覆了过去认为大脑是免疫豁免器官以及不存在衬有内皮细胞的淋巴管的观念，这将彻底改变人们对神经-免疫相互作用的认识。然而脑膜淋巴管的具体结构和分布区域等目前尚未完全阐明。中枢神经系统淋巴循环的组成与引流途径、生理功能以及如何在神经系统免疫相关疾病中发挥作用等将成为当前研究的重点，本文对以上几个方面的最新研究进展进行综述。
一、淋巴循环的组成与引流途径
（一）淋巴循环的组成
淋巴系统具有免疫防御、调节组织压力、维持内环境稳定等重要功能，并在炎症反应、组织水肿、肿瘤转移等多种病理过程中发挥关键作用。而大脑是机体内代谢最活跃的器官，其重量只占体质量的2%左右，但是其耗氧量却占全身耗氧量的20%，而且神经元和胶质细胞对脑内环境的变化极为敏感，如何通过淋巴循环高效率地排出脑内代谢废物对维持中枢神经系统正常的生理功能显得尤为重要。
目前认为中枢神经系统淋巴循环主要由类淋巴系统和脑膜淋巴管组成。（1）颅内PVS在星形胶质细胞水通道蛋白4（aquaporins4，AQP4）协助下促进脑脊液与组织液进行交换，排出脑内代谢废物，发挥着类似于外周淋巴系统的功能，这种结构称为类淋巴系统。PVS为类淋巴系统重要的结构之一，是由软脑膜延伸并包绕在血管周围而形成的组织间隙，伴随各级脑动脉穿通支深入脑实质或伴随各级脑静脉穿出脑实质，其中蛛网膜下腔与PVS交接的部分称为Virchow-Robin间隙。PVS内壁为血管外层，外壁由星形胶质细胞足突包绕形成。（2）Louveau等对大鼠脑膜整体固定，然后进行免疫荧光染色，发现了脑膜淋巴管。脑膜淋巴管是衬于硬膜窦内层并与之平行的功能性淋巴管，可以携带脑脊液中的免疫细胞和液体成分，并与颈深淋巴结交通。脑膜淋巴管网起始于双眼，走形于嗅球之上，最终汇成平行于硬膜窦的脑膜淋巴管，其位置比较隐蔽，难以被发现。脑膜淋巴管的发现，证实了大脑与外周器官一样，具有免疫功能、存在衬有内皮细胞的淋巴管以及淋巴循环，这将改变人们对淋巴循环障碍及免疫功能紊乱相关的神经系统疾病的认识。
（二）淋巴循环的引流途径
脑内组织液及代谢废物可以通过血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）进入血液，还可以通过扩散和组织液整体流作用经脑脊液进入外周淋巴循环而排出。脑内代谢废物通过BBB排入血液时受其分子量大小和可溶性影响，小分子疏水性化合物可以自由通过，一些特定的BBB转运蛋白分子底物也可以通过，其他大分子物质则很难通过。脑内代谢废物除了通过BBB排出外，还可以通过扩散和组织液整体流作用进入PVS或脑脊液槽，从而进入脑脊液循环。扩散作用依赖于分子的大小及其与脑脊液槽的距离，一些大分子物质运行缓慢，如白蛋白在脑组织内运行1cm要h以上，而大部分脑组织距离脑脊液槽比较远，所以扩散作用难以高效地排出脑组织产生的代谢废物。组织液整体流是脑内组织液经优势通道穿过脑组织的一种快速流动，可以与脑脊液进行交换或直接流入外周淋巴循环，而且各部位脑组织的代谢废物清除效率相同或相近，不依赖于分子大小和距离远近，是运输大分子物质的主要途径。
组织液整体流的2个重要通路是血管旁引流通路与类淋巴引流通路。利用双光子显微镜可以直接观察未损伤颅骨的活体大鼠的脑脊液流动，通过这项技术发现了颅内组织液整体流的2条通路。血管旁引流通路存在于动脉壁平滑肌细胞与基底膜之间，可以吸收代谢废物及组织液，沿着与血流相反的方向将组织液运输至蛛网膜下腔，从而进入脑脊液循环。而在类淋巴引流通路中，脑脊液快速而有序地与组织液进行交换，这个交换通路包括3个主要结构：动脉周围间隙脑脊液流入通道、静脉周围间隙组织液清除通道以及连接两通道的星形胶质细胞内交换通道。脑脊液在动脉搏动的驱动下，通过各级动脉周围间隙。这个间隙内壁是血管外层，外壁由星形胶质细胞的足突围成的。星形胶质细胞的足突上整齐排列着大量AQP4，它可以调节脑脊液从动脉周围间隙透过间隙外壁进入组织间隙，促进脑脊液与组织液之间的对流。脑脊液中的液体成分可以通过AQP4进入脑组织间隙中，而溶质成分可以通过星形胶质细胞的转运蛋白或足突裂隙进入脑组织间隙。脑脊液与组织液的交换可以产生对流作用，推动着代谢废物和组织液进入深静脉周围间隙，从而进入脑脊液循环或通过脑血管颅外段外膜中衬有内皮细胞的毛细淋巴管进入外周淋巴循环。标志物示踪研究显示，40%~80%的大分子蛋白质是通过这种途径从脑组织中清除的，可能是PVS整体流的静水压力推动着脑脊液与组织液进行交换，不过这个机制尚不完全清楚。最新研究显示，血管旁引流通路与类淋巴引流通路存在一定联系，在一些情况下2种通路可以同时发挥作用，不同引流区域的优势引流通路可能不同，甚至同一引流区域的不同时间内优势引流通路也不同。
除了以上几种引流途径，脑内代谢废物还可通过脑膜淋巴管排出。与外周淋巴管相比，脑膜淋巴管分支较少而且管径较细，结构更简单，这可能是由于颅内压力高于外周组织压力，限制了其扩张。脑脊液中的细胞和可溶性成分可以在颈部淋巴结中引起免疫反应。以前研究者认为是脑脊液通过筛板进入鼻黏膜的淋巴管引起，但Louveau等通过实验证实颈部淋巴结免疫反应最初主要是脑膜淋巴管将脑脊液中的细胞和可溶性成分运输至颈深淋巴结引起，由此进一步证明脑膜淋巴管的存在。
综上所述，脑内代谢废物和组织液可以通过BBB进入血液循环，还可以通过扩散和整体流作用进入脑脊液循环。进入脑脊液的代谢废物一部分可以通过蛛网膜颗粒进入血液循环，其他一些蛋白质和大分子物质可通过神经周围淋巴管途径进入外周淋巴循环，即沿蛛网膜下腔内的嗅神经、视神经及其他脑神经或脊神经根周围的毛细淋巴管进入硬膜外疏松结缔组织，然后分别到达鼻腔黏膜、眶组织等处的毛细淋巴管。最近发现的脑膜淋巴管是脑脊液排出的新途径，也是淋巴细胞排出的常规途径。因此，目前认为脑内代谢废物和组织液主要通过类淋巴系统排至脑脊液，然后经过神经周围淋巴管途径与脑膜淋巴管排至外周淋巴循环。
二、淋巴循环的生理功能和意义
中枢神经系统淋巴循环不仅直接参与脑脊液循环，收集、引流淋巴液，还具有免疫防御、调节颅内压力、维持脑内环境稳定等重要作用，对维持中枢神经系统正常生理功能具有重要意义。
（一）淋巴引流及其影响因素
中枢神经系统淋巴循环具有淋巴引流的功能，能够收集并引流组织液，清除脑组织间隙中的蛋白质等大分子物质，如β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）、tau蛋白等，其引流功能还会受到多种因素的影响。脑内的Aβ可以通过BBB直接进入血液，还可以通过组织液整体流作用将其转运至脑脊液。脑脊液中的Aβ可以通过神经周围间隙和脑膜淋巴管排入外周淋巴系统，最终进入血液循环并通过肝脏或肾脏进行清除。淋巴循环对Aβ的引流受到BBB功能、AQP4以及载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）的影响。研究表明，当BBB功能紊乱时Aβ等物质的排出会受阻，严重时可以导致AD。AQP4基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，Aβ清除率下降55%~65%，提示AQP4参与的类淋巴引流通路对Aβ的清除发挥着关键作用。AD患者的AQP4表达下降，这可以导致Aβ清除率下降，Aβ在脑内堆积。当Aβ在PVS引流过程中沉积于脑动脉基膜时，可以导致淀粉样脑血管病。创伤性脑损伤（traumaticbraininjury，TBI）患者最初表现为胶质细胞增生，AQP4表达增加，但Aβ清除率下降。因为AQP4蛋白的定位发生改变，从PVS外壁的星形胶质细胞足突转移到胞体，而胞体上的AQP4不能促进脑脊液与组织液之间的对流，所以组织液清除率下降，同样可以引起Aβ斑块的堆积。AD和TBI患者均存在血管周围炎症，这也可能是两者组织液清除率下降、Aβ斑块堆积的共同原因。ApoE与Aβ从组织间隙进入血液循环时竞争性通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1，这是ApoE调节Aβ清除的主要机制。在表达ApoE的同位基因个体中，ApoEε4基因型个体的Aβ清除率最低，是淀粉样斑块形成的重要危险因素。此外，衰老可以导致中枢淋巴循环功能下降，使脑组织Aβ清除障碍，继而导致Aβ聚集，形成不可溶性Aβ堆积。脑内tau蛋白也可以通过类淋巴引流通路进行清除。野生型小鼠发生TBI后组织液清除率下降60%，AQP4基因敲除小鼠表现为严重的神经原纤维缠结堆积、神经炎症性胶质细胞增生和神经退行性病变。这也证实了TBI导致的tau蛋白沉积与慢性创伤性脑病、AD患者的神经退行性病变之间的关系。
（二）免疫学意义
中枢神经系统内存在淋巴循环和衬有内皮细胞的脑膜淋巴管，故与外周组织一样具有免疫功能。在血管和神经周围间隙中存在大量淋巴细胞，主要由血液中的单核细胞演变而成，具有吞噬和抗原提呈功能。还存在树突状细胞，这是一种具有很强抗原提呈功能的免疫细胞。血管内的白细胞激活后可粘附于血管内皮细胞表面，并穿过血管内皮迁移至PVS和脑组织，对脑组织内靶抗原启动免疫攻击。Louveau等对幼稚小鼠的整体脑膜进行免疫组化染色，结果显示24%的T细胞和12%的MHCⅡ表达细胞分布于脑膜淋巴管中，脑膜淋巴管中还发现CD11c+细胞和B+细胞，证实脑膜淋巴管中也存在大量免疫细胞，具有免疫功能。
（三）其他
中枢神经系统淋巴循环在调节组织液容量及颅内压等方面有重要作用，当颅内压升高时，淋巴引流量增多。淋巴循环还可以通过影响脑脊液循环，参与外伤或疾病后神经元的修复。淋巴滞留性脑病患者会出现听觉、嗅觉和视觉异常，提示淋巴引流可能对维持听觉、嗅觉和视觉的正常生理功能有重要作用。
三、淋巴循环与疾病
中枢神经系统淋巴循环障碍和免疫功能紊乱在很多神经系统疾病的发病过程中都起着关键作用，如淋巴滞留性脑病、蛋白质错误折叠和异常聚集性疾病、脑出血后血肿远隔效应等。
（一）淋巴滞留性脑病
中枢神经系统淋巴循环阻断后，蛋白质等大分子物质滞留于脑组织内，导致脑水肿、颅内压升高，继而脑血管受压，BBB破坏，继而脑组织缺血缺氧，使脑细胞受损，甚至变性、坏死，结果引起各种淋巴淤积性疾病，称为淋巴滞留性脑病。人类脑部的炎症、肿瘤、缺血以及梗死等疾病均可以引起边缘性脑炎，其病理变化包括脑组织结构疏松，PVS不规则或"半月形"扩张，内含大量高蛋白水肿液，神经元及胶质细胞肿胀、变性和坏死，大量吞噬细胞浸润，吞噬变性坏死的神经元，形成"吞噬结节"等。边缘性脑炎最常见的影像学表现是PVS扩张。半结扎脑表面动脉可以制备局灶性淋巴滞留性脑病动物模型，结扎并摘除大鼠颈部淋巴结可制备全脑淋巴滞留性脑病动物模型。
（二）蛋白质错误折叠和异常聚集性疾病
很多神经退行性病变与特定蛋白质在脑内的异常聚集相关，蛋白质异常聚集往往由蛋白质的错误折叠以及中枢神经系统淋巴循环障碍引起。在某些病理状态或衰老时，一些蛋白质会错误折叠成富含β-片状结构的异常蛋白质，这些错误折叠的蛋白质结构通常比较稳定，呈不溶性，极易形成细胞内包涵体或细胞外沉积物。这些聚集性的蛋白质积累到一定程度时会影响中枢神经系统正常的生理功能，最终导致疾病如AD、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆等。Aβ积累引起淀粉样脑血管病变，是AD的主要病理学特征之一。淀粉样脑血管病和老年斑的存在，可使Aβ经PVS清除障碍。血管壁是中枢神经系统血液循环和淋巴循环共同的解剖学结构，血管壁病变不仅影响血液循环，也可导致淋巴循环障碍，反馈性促进Aβ沉积，形成恶性循环。研究者认为可溶性寡聚Aβ是产生神经毒性的主要形式，但最近研究者发现AD患者脑脊液中可溶性Aβ42浓度下降，而大脑中Aβ42总量明显增多，且细胞外存在大量Aβ沉淀。这引发了一系列问题：何处积累的Aβ42是导致神经退行性改变的主要原因；在AD治疗的临床前实验和临床试验中，以胞外Aβ淀粉样斑块的减少或清除为主要疗效指标是否恰当。
（三）脑出血后血肿远隔效应
血肿远隔效应是指脑出血后血肿不仅直接损伤血肿周围脑组织，还可以导致血肿远隔部位的脑组织发生继发性损害。"管涌现象"和淋巴淤滞是血肿远隔效应的主要机制。脑出血后血肿周围组织内可见点状出血，即"环状出血"，是由于血液沿着PVS和神经周围间隙向外扩散，称为"管涌现象"。此时，PVS被血肿堵塞，局部明显扩张，继发淋巴滞留性脑水肿，出现相应症状。清除血肿和疏通淋巴引流通道成为主要的治疗方法。
（四）其他疾病
PVS与脑膜淋巴管可能是中枢神经系统感染、肿瘤转移扩散的主要途径。中枢神经系统免疫监视异常与多发性硬化等自身免疫性疾病密切相关，其炎症性病理变化主要发生于小静脉PVS。实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠PVS和脑脊膜下可见大量淋巴细胞浸润，呈"袖套样"改变。
四、总结与展望
大脑不是免疫豁免器官，中枢神经系统内也存在淋巴循环，类淋巴系统和最新发现的脑膜淋巴管是其主要组成部分。脑内代谢废物与组织液可以通过血管旁引流通路和类淋巴引流通路排入到外周淋巴系统或者脑脊液中，脑脊液中的代谢废物可以通过蛛网膜颗粒渗入血液循环系统，还可以通过神经周围间隙以及脑膜淋巴管进入外周淋巴系统。然而，人类中枢神经系统中脑膜淋巴管的具体结构、分布区域以及脑实质中是否存在衬有内皮细胞的淋巴管尚不清楚。中枢神经系统淋巴循环能够收集并引流组织液，清除组织间隙中的蛋白质等大分子物质，如Aβ、tau蛋白等。AD患者脑内存在大量聚集的Aβ和tau蛋白，淋巴滞留性脑病患者脑内滞留大量蛋白质等大分子物质，这些都可能是由于功能障碍所导致。脑膜淋巴管是否能够转运Aβ和tau蛋白，是否可以通过评价中枢神经系统淋巴循环状况对这些疾病进行诊断，是否可以通过提高淋巴循环的效率对其进行治疗等等都尚未完全阐明，还需要进一步的研究与探索。
来源：中华神经医学杂志年第15卷第7期
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