对大型B细胞淋巴瘤的CD19CART

在10xGenomics举办的全球细胞治疗网络研讨会上，全球癌症免疫疗法领域的顶尖科学家聚集在一起，分享他们使用单细胞技术获得的研究成果。在这篇文章中，我们重点介绍了一位主要演讲嘉宾的工作：来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学系的副教授--MichaelGreen博士实验室的工作。他的实验室发表了一项研究成果，采用单细胞技术来研究接受CD19CAR-T细胞疗法的大型B细胞瘤患者的输注产品，以及如何通过特定的细胞表型来预测疗效和毒性。

T细胞（灰色）正在攻击癌细胞

来源：拉荷亚过敏与免疫学研究所

尽管目前已经在开发癌症的细胞疗法方面取得了长足的进步，但科学家们仍在继续探索如何增强这些治疗方法的疗效并降低毒性，他们正在使用单细胞技术来突破边界。MichaelGreen博士的实验室采用10xGenomics的单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术来进一步了解为什么某些大型B细胞淋巴瘤（LBCL）的患者在接受CD19CAR-T细胞疗法后反应差或产生毒性。尽管检查点抑制剂和单克隆抗体在某些癌症的治疗上取得了成功，但最有前途的免疫疗法之一是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。然而，这种疗法的开发也面临一些挑战，包括了解患者应答差异、治疗耐药性和毒性背后的机制，这些仍然是当前研究的重点。输注产品的单细胞图谱如何解析治疗应答的差异一种类型的CAR-T细胞疗法靶向CD19抗原——这种蛋白位于B细胞的表面。在靶向CD19抗原时，这种疗法可治疗B细胞癌症，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。虽然靶向CD19的CAR-T细胞疗法能够有效治疗LBCL，但只有不到一半的患者癌症得到长期缓解，而有些患者会出现不良反应，比如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在接受CAR-T细胞疗法的成人中，ICANS往往是重度的，其中30-45%的患者在治疗后出现严重的毒性反应。Green博士及其团队在《NatureMedicine》上发表了一项题为“CharacteristicsofAnti-CD19CARTCellInfusionProductsAssociatedwithEfficacyandToxicityinPatientswithLargeBCellLymphomas”的研究成果，表明可在治疗后第一周内预测出治疗应答。他们还发现了一种单核细胞样的稀有细胞群体，可能与ICANS的进展相关。如果医生能够快速识别出疗效较差且有不良反应的患者，那么他们可以更快地作出反应，比如更改治疗方案或减少毒副作用。Green博士的实验室假设，在注入体内后，CAR-T细胞之间的差异（特别是功能异质性）可能是某些患者对治疗应答更佳的原因。为了解析患者在应答CAR-T细胞疗法上的差异，研究人员对比分析了注入患者体内的CAR-T细胞的单细胞基因表达模式。在向24例LBCL患者输注CAR-T细胞后，他们对,个残留细胞开展了scRNA-seq测序，并将这些表达模式与输注后三个月随访的治疗应答结果（通过PET/CT扫描获得）进行了比较。对于应答较差的患者（分类为部分应答或进行性疾病），他们发现输注细胞中耗竭的T细胞较多，而完全应答患者的记忆性T细胞则多了三倍。研究人员还发现，他们可以在输注后一周到一个月的时间内通过检测早期分子响应来预测长期的治疗结果。通过在治疗后一周、两周和一个月分析血浆中的游离DNA，他们发现在治疗后第一周有应答的患者更有可能产生完全应答。研究团队还将输注细胞中的细胞功能状态与早期分子响应进行比较，发现T细胞耗竭特征与早期分子响应低之间存在关联。单核细胞样细胞导致了ICANS的形成在重点研究输注细胞中的哪些T细胞与毒性有关联时，研究人员得到了一个令人惊讶的发现。在通过scRNA-seq分析输注细胞后，他们发现在发展至重度ICANS患者的输注细胞中有一类细胞明显过量存在。这类细胞具有单核细胞样的基因表达特征，类似于髓系细胞。这个发现在最初的队列以及另外16名患者中得到了验证。这篇论文的结果表明，输注细胞中的细胞异质性是LBCL患者对CD19CAR-T细胞疗法的应答产生差异的关键。这有望为未来CAR-T细胞疗法的设计和生产提供信息，并提供治疗干预策略，以提高不良应答患者的疗效。对于ICANS等毒性综合征，鉴定输注细胞中的细胞群也可以提醒医生注意那些可能产生严重毒性的较高风险患者。欢迎扫描下方

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