122培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病

淋巴造血组织恶性肿瘤中急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）、淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）和NK/T细胞淋巴瘤是常见类型之一。ALL和LBL是同一疾病在不同阶段的表现。ALL在青少年和儿童中发病率较高，占15岁以下儿童白血病的76%及所有儿童恶性肿瘤的35%。近年来恶性淋巴瘤的发病率也逐年上升，全国肿瘤登记中心报道年恶性淋巴瘤发病率为5.1/10万人，是恶性肿瘤发病率的第8位，其中的NK/T细胞淋巴瘤以及前体T淋巴细胞淋巴瘤发病人数也明显增加。左旋门冬酰胺酶（L-Asp）作为儿童和成人ALL治疗方案中的重要药物之一。L-Asp是一种降解血清中门冬酰胺（ASN）的细菌酶，因ALL细胞不能生成ASN，只能依赖于血浆中的ASN进行蛋白质合成，此时L-Asp便可通过耗竭血浆ASN抑制蛋白质合成，最终导致白血病细胞的凋亡。儿童和成人ALL诱导方案中添加L-Asp能够提高完全缓解率（CR）和治愈率。所以，L-Asp已成为ALL的最主要治疗药物之一。随后一系列临床研究证实了L-Asp对ALL和淋巴瘤的重要治疗作用，而成为治疗该类疾病的基石。然而，L-Asp是来源于大肠杆菌的一种异源性蛋白，可刺激机体产生抗体，发生过敏反应，严重时危及生命，并降低L-Asp疗效和患者无病长期生存。其抗药性产生的机制可能是患者染色体改变导致门冬酰胺合成活性提高，L-Asp活性降低。此外，L-Asp的半衰期短，在临床上需要多次反复用药，住院时间长，给患者及医师带来不便。上述问题严重限制了L-Asp的应用。

为提高L-Asp的有效性和安全性，人们把大肠杆菌来源的L-Asp与聚乙二醇及磷脂双分子层连接成为了脂质体门冬酰胺酶（PEGAsp）。该药是一种新型门冬酰胺酶制剂，与L-Asp相比，PEG-Asp不但维持了门冬酰胺酶的生物活性，而且药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态，避免被蛋白质酶分解，使PEG-Asp的半衰期较L-Asp明显延长到（7±2）天，成为长效门冬酰胺酶制剂。一次用药可替代L-Asp的多次用药，缩短了住院时间，给患者及医师带来方便。PEG-Asp的另外一个特点是免疫原性降低，过敏反应明显减少，尤其是速发性过敏反应更少。其他不良反应与L-ASP相似。

1药理学、药代动力学及毒理学研究1.1药理学PEG-Asp与L-Asp治疗ALL和恶性淋巴瘤作用机制相似。

PEG-Asp为惰性的、水溶性人工合成的化学聚合体polyethleneglycol（PEG）和门冬酰胺酶蛋白共价连接的产物，不但维持了L-Asp的生物活性，而且药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态，从而减少蛋白质酶解及肾脏排泄。临床应用已证实，PEG-Asp保持了L-Asp的抗肿瘤作用，而过敏反应明显降低。1.2药代动力学

大部分PEG-Asp的药代动力学与L-Asp相似，表现为单相半衰期和单相消除期。

2临床应用

2.1PEG-Asp在ALL中的临床应用2.1.1儿童ALL

2.1.2成人ALL

2.2PEG-Asp在恶性淋巴瘤中的临床应用

2.2.1儿童恶性淋巴瘤

2.2.2成人恶性淋巴瘤Muss等每2周1次肌肉注射IU/m2的PEG-Asp治疗21例难治性非霍奇金淋巴瘤患者的研究显示，在此剂量下治疗有效。

国内一项研究结果提示改良的SMILE方案治疗初治或难治性NK/T细胞淋巴瘤疗效较好，毒性可耐受，值得临床进一步探讨。

平凌燕等回顾性分析年1月至年3月接受PEG-Asp联合化疗的32例淋巴瘤患者的临床资料，该临床结果提示PEG-Asp的过敏发生率较L-Asp明显降低，虽然存在较多其他不良反应，但均在可耐受和可控范围内。因此，该药安全性较好，给药简单，临床使用方便。对于复发难治NK/T细胞淋巴瘤及淋巴母细胞淋巴瘤患者均属于可选择药物。

3不良反应及处理

3.1PEG-Asp抗体产生

3.2过敏反应

接受PEG-Asp治疗患者出现过敏反应者极少，较L-Asp安全，但仍有极少数患者发生急性过敏反应，尤其有L-Asp过敏史者发生率较高，给药时须备常见的抢救药物及设备。鉴于PEG-Asp较少发生过敏反应，使用前不需做药物过敏源皮试，但在使用前应酌情给予地塞米松、开瑞坦及盐酸异丙嗪等，以预防过敏反应的发生。

过敏反应一般表现为荨麻疹、急性喉头水肿、支气管痉挛、血清病和过敏性休克。抢救措施与处理青霉素过敏相同，应采用肾上腺素、糖皮质激素（琥珀酸氢化可的松等）、抗组胺药物及吸氧等进行治疗。

此外，在避免过敏反应方面联合治疗被认为比单一疗法更加有效，因其治疗过程可抑制天冬酰胺酶的免疫反应。

3.3肝功能损害

PEG-Asp安全耐受性较好，肝功能异常一般为Ⅰ和Ⅱ级不良反应。最常见的是肝脏转氨酶升高，胆红素升高。对于应用PEG-Asp前肝功异常患者应进行降酶、保肝治疗，待肝功能恢复正常时再应用。

3.4止血、凝血或纤溶障碍

应用PEG-Asp的患者可发生凝血酶原时间延长、部分凝血活酶生成时间延长、低纤维蛋白原血症等凝血纤溶异常。当纤维蛋白原下降引起出血症状时可给予新鲜血浆及纤维蛋白制剂治疗，定期监测凝血指标及纤维蛋白原定量。3.5血栓的形成

PEG-Asp在治疗ALL或恶性淋巴瘤时易发生血栓，主要为脑血栓及深部静脉血栓，偶可发生极少见的肺栓塞。

一般对血栓高危患者，尤其是同时联合化疗的成年患者，可以给予小剂量低分子肝素～IU/d预防治疗，但尚无循证医学证据证明在给予抗凝预防后血栓形成发生率降低。

临床上停用L-Asp时，需及时给予维生素K、凝血物质治疗。

3.6急性胰腺炎PEG-Asp应用中也可发生胰腺炎。预防性低脂肪饮食，严密观察患者的临床症状，以及血、尿淀粉酶浓度、胰腺超声及CT影像学检查，是预防和发现胰腺炎的重要措施。

3.7电解质紊乱

3.8糖代谢紊乱

若在治疗中出现血糖增高，可采用胰岛素进行治疗，此类患者通常对胰岛素较为敏感，可从小剂量开始。此外，少数患者还可出现低血糖。3.9儿童不良反应

4儿童/成人ALL及恶性淋巴瘤治疗方案4.1儿童ALL治疗方案

4.1.1CCLG-ALL多中心协作治疗方案我国目前大多数采用中国儿童白血病协作组CCLG-ALL多中心协作方案治疗儿童ALL。有研究年4月至年3月收治例ALL患儿采用CCLGALL治疗研究，受试对象的中位年龄为4岁。

标危组治疗方案：1）诱导缓解治疗：VDLD2（表2）。2）早期强化治疗：CAM（表3）。3）巩固治疗：HD-MTX+6-MP。4）延迟强化治疗：VDLD3→CAM。5）维持治疗：6-MP+MTX/VD+IT。总疗程均2年。

中危组治疗方案：1）诱导缓解治疗：VDLD4。2）早期强化治疗：CAM2次。3）巩固治疗：HD-MTX+6-MP。4）延迟强化治疗Ⅰ：VDLD3至CAM。5）中间维持治疗：6-MP/MTX。6）延迟强化治疗Ⅱ：VDLD3→CAM。7）维持治疗：6-MP+MTX/VD+TIT。总疗程女性2年，男性2.5年。高危组治疗方案：1）诱导缓解治疗：VDLD4。2）早期强化治疗：CAM2次。3）巩固治疗：（HR-1，HR-2，HR-3）2次循环。4）延迟强化治疗：VDLD4→CAM。5）维持治疗：6-MP+MTX/CA/VD+TIT。总疗程女性2年，男性2.5年。

疗效：研究发现例平均生存时间（19.2±0.6）个月。病死率5.1%，标危组2例，中危组1例，高危组7例。化疗相关病死率占0.5%。复发率10.2%，其中例在33天内完全缓解。CR率为94.4%，平均缓解时间（23.4±9.7）天。可见CCLG-ALL方案治疗儿童ALL的完全缓解率较高，早期复发率低，化疗相关病死率低。若在治疗早期进行评估再调整化疗强度可提高完全缓解率，降低复发率，提高长期生存率，减少化疗相关病死率和不良反应。4.1.2PEG-Asp联合化疗治疗儿童ALL的其他治疗方案地西他滨、PEG-Asp和伏立诺他联合化疗治疗复发型ALL。伏立诺他mg/m2口服、地西他滨15mg/m2静脉注射，PDN40mg/m2、VCR1.5mg/m2、DOX60mg/m2、PEG-AspIU/m2、鞘内阿糖胞苷70mg。

PEG-Asp和氯法拉滨联合用药：泼尼松龙60mg/m2口服，d1～28；每周4个剂量的长春新碱1.5mg/m2和4个剂量的柔红霉素36mg/m2，均静脉注射。中枢神经系统无白血病细胞的患儿前7天接受单剂量鞘内甲氨蝶呤（MTX）；已发生白血病细胞侵袭中枢神经系统的患儿则接受额外2个剂量的鞘内MTX；巩固方案包括环磷酰胺mg/m2，MTX1g/m2，PEG-AspIU/m2，氯法拉滨40mg/m2。4.2成人ALL治疗方案

MOAP方案是难治性或复发性成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案，有良好的耐受性和有效性。

MOAP方案：在d1，d14，MTXmg/m2静脉注射至少15min；之后PEG-AspIU/m2静脉滴注（最大剂量IU）持续4～6h。d1、7、14，VCR1.4mg/m2（最大剂量2mg）持续滴注至少15min。在d1～5，d14～19，泼尼松龙mg口服/d。

另外，成人ALL还有以下经典治疗方案（表4）。4.3恶性淋巴瘤治疗方案4.3.1PEG-Asp+Gemox+Thalidomide方案用于初治Ⅲ/Ⅳ期及难治复发NK/T细胞淋巴瘤见表5。

剂量调整：1）第1次出现4级骨髓毒性持续大于7天或3级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEGASP除外）剂量减少25%。2）第2次出现4级骨髓毒性持续大于7天或3级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEG-ASP除外）剂量减少50%。最多允许2次剂量调整。3）第1次出现≥2级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下降、APTT延长、纤维蛋白原下降，且下次化疗前未能恢复至1级以内，PEG-ASP剂量减少25%。4）第2次出现≥2级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下降、APTT延长、纤维蛋白原下降，且下次化疗前未能恢复至1级以内，PEG-ASP剂量减少50%。最多允许2次剂量调整。5）当出现≥3级的非血液学毒性（如恶心、呕吐、乏力、体重下降等），且下次化疗前未能恢复至1级以内，化疗推迟，直至毒性下降至1级以内，最多允许推迟14天。如14天内毒性恢复至1级以内，下程化疗所有药物剂量减少25%。4.3.2改良SMILE方案用于NK/T细胞淋巴瘤见表6。4.3.3AspaMetDex方案用于NK/T细胞淋巴瘤见表7，表8。4.3.4改良BFM-90方案治疗T淋巴母细胞淋巴瘤见表9。

以上方案2周重复，共6个周期。

5药物经济学

在保证疗效和安全性的前提下，PEG-Asp较L-Asp的药物经济学更优。

[本资料由朱明恕主任医师根据《培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识》（）编写]

（本共识刊登于《中国肿瘤临床》年第24期。如欲全面详尽了解，请看全文）

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