新来的MRDldquo大扫除rdq

暖白小屋，白血病病友的自留地

目标：MRD前体B细胞淋巴细胞白血病，又被称为是B急淋（B-ALL），是急性淋巴细胞白血病的一种。这种白血病的肿瘤细胞，即淋母细胞（lymphoblasts），主要存在于外周血和骨髓。初诊时，患者体内的淋母细胞数量可以达到～。经诱导/巩固治疗后，80%-90%的患者可以获得“血液学完全缓解”，即骨髓分类中原幼细胞比例低于5%，显微镜下看不见明显的淋母细胞。但是大约有30%-50%的成年患者，以及10%-20%的儿童患者，实际上体内的淋母细胞的数量仍然有～，这被称为微小残留病（MinimalResidualDisease,MRD）。那么，如何检测MRD呢？目前最常用的方法有流式细胞学检测和用RQ-PCR检测基因重排，这两种方法的灵敏度都可以达到10-4，即0.01%，二代测序理论上说可以有更高的敏感度，但目前尚未普及。因此，现阶段MRD阳性定义为骨髓或外周血中肿瘤细胞≥0.01%。MRD：我很有影响力虽然叫做“微小”残留病，但是MRD对于患者来说意义却十分重大，因为它是最强有力的复发预测因子。诱导/巩固治疗后MRD持续阳性的患者，未来复发的风险达到70%~%，而MRD阴性的患者，复发的风险则要小很多。根据欧洲一项针对费城染色体阴性的B-ALL成年患者的研究，如果只比较MRD≥10-3和10-3的患者，那么，前者的总生存期明显低于后者（26.5个月对50.7个月，P=.03)。[1]由此可见，化疗后骨髓MRD的水平，与患者的复发风险有极为密切的关系。在临床实践中，反复的诱导、巩固、强化，目的都是为了降低MRD的水平。但是，出于各种原因，部分患者不再对化疗敏感，无论如何进行强化治疗，MRD持续存在。因此，急需具有不同于化疗的作用机制的靶向药物来降低MRD的水平，延缓或预防疾病复发，并且为成功的异体干细胞移植创造条件。“大扫除”利器：贝林妥欧单抗在国内刚刚上市的贝林妥欧单抗（Blinatumomab），就是这样一个药物（双特异性抗体“倍利妥?”国内获批，急性淋巴白血病患者迎来新曙光）。贝林妥欧单抗是一种对CD19和CD3具有双重特异性的T细胞衔接（BiTE）抗体结构，约95％的前体B细胞淋巴细胞白血病的肿瘤细胞表达CD19，贝林妥欧单抗同时与B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3结合，使患者内源性T细胞能够识别和消除CD19阳性的肿瘤细胞，从而达到降低MRD水平的目的。BLAST研究是一项开放性、多中心、单臂、2期研究，评估贝林妥欧单抗在三个或更多周期的强化疗后达到血液学完全缓解但MRD≥10-3的B-ALL成人患者的疗效、安全性和耐受性。患者接受贝林妥欧单抗15μg/m2/d连续静脉输注4周，然后休息2周，最多做四个周期的治疗，如果符合条件，可以在第一个周期后的任何时间进行异体造血干细胞移植。研究共收治了例患者，在例可评估患者中，有88例（78%）获得MRD完全缓解。在例血液学缓解的Ph阴性ALL患者的亚组中，18个月RFS（无复发生存率）估算为54%，中位OS（总生存率）为36.5个月。在landmark分析中，MRD完全缓解者与MRD未缓解者相比，RFS明显更长（23.6个月对5.7个月，P=.），OS也明显更长（38.9个月对12.5个月，P=.）。有12例（10%）和3例患者（3%）分别发生3级或4级神经系统事件。4例患者（3%）出现1-3级细胞因子释放综合征，均发生在第一周期。[2]在先前的研究中，首次CR并且MRD10-4的患者，如果不进行异体造血干细胞移植，中位的血液学复发时间只有7.6个月[3]。而在本研究中，患者的RFS中位数为18.9个月，这表明贝林妥欧单抗可以改善化疗耐药患者的预后[2]。在年6月举行的第24届欧洲血液学协会年会上，报告了BLAST研究5年随访的数据，结果显示：84例MRD完全缓解（无可测量MRD）的患者，中位OS未达到（95%CI:29.5个月-NE），而23例有可测量MRD的患者的中位OS为14.4个月（95%CI:3.8-32.3个月）。到第5年时，在CCR（持续完全缓解）患者中，按照有无进行后续移植来区分，无复发生存率分别为40.5%和19.4%；无复发死亡率分别为33.8%和8.3%；复发率分别为25.7%和72.2%。[4]这表明用贝林妥欧单抗清除MRD给患者带来了显著的总生存期上的获益；后续桥接异体造血干细胞移植，可以进一步降低疾病复发的风险；少数因某些原因未移植的患者，也获得了长期生存，这是另外一个令人惊喜的发现。常规治疗后的出现耐药，持续存在MRD，是儿童和成人B-ALL治疗的一个主要挑战，这样的患者，即使是移植后也有很高的复发率。贝林妥欧单抗靶向免疫治疗，安全性良好，疗效显著，可以提高分子生物学缓解率，为桥接移植创造良好条件，也可为部分因年龄和身体等原因无法移植的患者带来生存获益，因此，有必要在B-ALL的治疗策略中予以充分考虑。时间过的很快，贝林妥欧单抗于年12月2日在国内获批，现在看来已经是去年的事了。期待其能尽早上市，让病友们尽快从中获益，毕竟，真正可及才能实现新药的价值。也期待国内临床上有更多实际用药经验的积累，在目前获批的成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病基础上，进一步扩展其适应症，尤其是MRD阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病和儿童急淋患者，成为更多急淋患者的治疗选择。橙色雨丝康复7年的滤泡淋巴瘤资深病友淋巴瘤之家荣誉版主在淋巴瘤之家开设专栏为淋巴瘤病友们传递解读最新资讯时，雨丝也接触到很多其他血液肿瘤（白血病、骨髓瘤）的相关信息并颇有研究，感谢他为暖白们悉心收集资料、整理数据撰写此文。相关阅读：MRD和GVHD，这“2D”到底什么是意思啊？双抗药物的第一枪：Blinatumomab参考文献：[1]NicolaG?kbuget,HervéDombret,SebastianGiebel,MonikaBruggemann,MichaelDoubek,RobinFoà,DieterHoelzer,ChristopherKim,GiovanniMartinelli,ElenaParovichnikova,AlessandroRambaldi,Josep-MariaRibera,MariekeSchoonen,JuliaM.Stieglmaier,GerhardZugmaierRenatoBassan()Minimalresidualdiseaselevelpredictsout

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