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伊布替尼治疗CLL,持续淋巴细胞增多
在年8月24日，伊布替尼获得中国食品药监管理总局（CFDA）的批准，适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤患者的治疗。
PCYC--CA是一项多中心的1b/2期临床试验（n=85），主要研究伊布替尼单药治疗复发/难治CLL患者的疗效。随访26个月，使用伊布替尼治疗的患者无进展生存率（PFS）为75%，总的反应率为71%，但实际上反应的有88%，两者数据差异主要是因为其中有部分患者伴有淋巴细胞增多。
已经有大量的临床试验证明伊布替尼用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者能显著延长生存期，但是有很多患者在治疗时会出现淋巴细胞增多的现象。目前认为，这是因为使用BCR信号通路的小分子抑制剂会引起由从淋巴结区到外周血的白血病细胞重新分布或释放，从而造成的初始短暂性淋巴细胞升高，不代表疾病进展。
在PCYC--CA研究中，有77%的患者出现淋巴细胞增加，淋巴细胞数恢复正常的中位时间为6.2个月。但是有部分患者出现长期淋巴细胞增多（12个月内外周血淋巴细胞计数未恢复正常或从基线水平下降＜50%）。这是又否意味着疾病进展呢？有研究人员对此研究中的患者采样进行深入分析，试图找出持续淋巴细胞增多与疾病预后的关系。
在12个月的时候，20%的患者疗效评价为除淋巴细胞增多外的部分缓解（PR-L），40%为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。
（图片来源于文献1）
观察这两组患者的数据发现，PR-L的患者一般有更好的生物学行为（预后较好的13q-、IGHV突变型）。
（图片来源于文献2）
在治疗6个月的时候对淋巴细胞增多的患者取样分析发现，伊布替尼主要的作用靶点BTK和临近的PLCγ2是被抑制的，但是BCR通路下游的信号ERK和AKT是被上调的。研究者试图发现这些上调的信号能否通过BTK激活BCR通路，对淋巴细胞增多患者治疗前后的样本分析发现，BTK通路是被抑制的，但是ERK和AKT可以通过CD40L激活BCR通路。
（图片来源于文献1）
接着，研究者想要证明通过这种方式激活的BCR是否会改变目标基因的表达。通过连续采样分析发现，目标基因的表达与基线相比没有区别，这意味着ERK和AKT可以通过其他途径激活BCR通路，但是不会引起BCR目标基因的转录和表达。通过对B细胞克隆性进行流式细胞术分析和IGHV突变状态检测等方法，持续淋巴细胞增多的样本与基线相比未发现有意义的差别。
更重要的是，随访12个月发现，PR-L患者与PR/CR患者的PFS无显著差异。且5年随访结果显示完全缓解率有所增加，客观缓解率为89%，长期治疗效果提示伊布替尼可以带来持续的生存获益。
（图片来源于文献1）
综上，可以认为淋巴细胞持续增加为无克隆性的增殖。随着伊布替尼被CFDA批准上市，越来越多的中国患者可以用到这一低毒高效的药物。在使用伊布替尼时，如果患者出现淋巴细胞增加，甚至是持续淋巴细胞增加，也不意味着疾病进展，医生需综合考虑患者情况，不能因此轻率停药。
参考文献
WoyachJA,SmuckerK,SmithLL,etal.Prolongedlymphocytosisduringibrutinibtherapyisassociatedwithdistinctmolecularcharacteristicsanddoesnotindicateasuboptimalresponsetotherapy.Blood,,(12):-.
ASH,--yearUpdate;O’Brienetal.
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