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SIRPCD47在NK细胞中的免疫检
CD47也称整合素相关蛋白（integrin-associatedprotein，IAP），是一种细胞膜表面广泛表达的五跨膜受体，属于免疫球蛋白超家族。CD47与巨噬细胞表面的SIRPα（signalregulatoryproteinalpha）结合，激活酪氨酸磷酸化酶，抑制肌球蛋白在巨噬细胞突触膜下装配位点的聚集，发出“别吃我”的信号，CD47在正常细胞的上的表达水平较低，而在多种肿瘤，包括淋巴瘤和白血病、肉瘤以及几乎所有实体瘤，高水平表达CD47促使肿瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用。因此，可以通过CD47抗体阻断肿瘤细胞上的CD47与吞噬细胞上的SIRPα的结合，促进吞噬作用，达到清除肿瘤的目的。
今年3月一篇由加州大学旧金山分校，微生物与免疫学教授LewisLanier所带领团队发表在TheJournalofexperimentalmedicine的文章中指出NK细胞中也存在免疫检查点信号调节蛋白α(SIRPα)，并详细描述了如何调节它进行细胞治疗的过程。
NK细胞即自然杀伤细胞，是人体第三类淋巴细胞，其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志，不需要抗原递呈过程，就可以直接、快速将外来异物（病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等）就地正法。在人外周血中占淋巴细胞的5%-10%，作为免疫系统的核心部分，是人体内最有价值的先天性免疫细胞。在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞，NK细胞杀伤肿瘤细胞主要通过以下4个途径完成，分别是：1.直接杀伤NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶b进入靶细胞诱导靶细胞凋亡。2.诱导细胞凋亡活化NK细胞
表达Fas（CD95）配体和TRAIL（TNFrelatedapoptosisinducingligand，肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体）分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡，使靶细胞进入程序性凋亡状态。
3.细胞因子介导杀伤
NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL1、IL5、IL8、IL10和G-CSF等，直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞。4.抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）
NK细胞低亲和力的CD16分子与靶细胞IgG抗体复合物结合后，活化蛋白酪氨酸激酶（PTK），使PLCγ的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油，IP3增加细胞内游离钙浓度，进而释放细胞毒性物质（如穿孔素和颗粒酶）。
文章表明，SIRPα在C57BL/6NK细胞上表达比起巨噬细胞微不足道（图A），但随小鼠IL-2延长体外刺激，NK细胞SIRPα的表达和CD47的结合（图B）均显着增加。而CD47与SIRPα的阻滞可增强被激活的NK细胞对B2m/Ciita/CD47tgmiPSC的杀伤（图D、G）。
而体外阻抗测定证实了活化的Sirpa/NK细胞对B2m/Ciita/Cd47tgmiEC的杀伤作用（图2Q）。
通过对异种的杀伤实验，证明CD47能有效抑制同种原代NK细胞和巨噬细胞对mhc缺陷的iPSCs的杀伤，但对跨物种免疫细胞无作用。
改造后的K细胞也可通过对CD47的过表达保护其不被NK细胞杀伤。
总之，研究结果表明，SIRPαCD47免疫检查点的破坏可能增强NK细胞的抗肿瘤反应，而CD47表达的升高可能阻止NK细胞介导的异基因和异种组织的杀伤。
近年来CD47一直被行业认为是继PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域的一个重要靶点。虽然全球范围内尚无CD47单抗获批上市，但据不完全统计，已有约超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品，不仅有CD47单抗，还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体，其中有十几款已迈入到临床研究阶段。而SIRPαCD47在NK细胞中的免疫检查点的发现为CD47抗体抗肿瘤提供了新思路——细胞与抗体药物联合治疗。
同时，新兴的癌症免疫治疗领域探索了增加NK细胞抗肿瘤免疫的新方法，通过使用免疫检查点抑制剂，旨在使平衡向激活倾斜，其中存在许多靶向NK细胞和T细胞共享的抑制受体，如阻断抑制性杀伤细胞igg样受体和NKG2A通过mab介导的封锁等。随着下一代细胞替代疗法的发展，将需要产生普遍兼容的非免疫原性干细胞，以逃避免疫排斥，并能在移植后发展成功能活跃的体细胞。然而，同种异体细胞中MHCI类的破坏，对于防止CD8+T细胞激活是必要的，增加了细胞对先天免疫清除的敏感性。发现可以利用CD47SIRPα免疫检查点促进免疫沉默技术的发展，为能够产生通用的再生人类细胞产物提供新的可能性。
Theend
参考文献：
[1]DeuseT,HuX,Agbor-EnohS,etal.TheSIRPα–CD47immunecheckpointinNKcells[J].JournalofExperimentalMedicine,,(3).
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