衡道middot探案揭秘篇颈部淋

我们描述「案情」，请你负责「侦破」。

图像千差万别，你有火眼金睛；

病情错综复杂，你有深思熟虑。

读懂每一张切片背后的故事，

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「案情」回顾

描述信息

患者，男，66岁，年10月无明显诱因下出现颈部淋巴结肿大，当时无发热，无明显体重减轻，无盗汗。B超及CT提示颈部及腹腔多发肿大淋巴结，最大约mm，医院淋巴结活检，病理结果未见明显异常，具体治疗不详。平素定期监测有白细胞进行性升高、血小板进行性下降，脾脏进行性肿大。

年10月患者出现反复发热，最高体温39.5度，伴盗汗、乏力，体重进行性下降。自行口服抗生素及退热药，疗效不佳。

年1月外院行PET/CT示：全身多发肿大淋巴结（SUVmax18）；脾脏肿大，密度不均匀（SUVmax8.8）；多发椎体骨质密度不均匀，FDG均摄取增高（SUVmax13.5）；后腹膜增生纤维化。后行左颈部淋巴结活检。

镜下所见

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案件发布时，小衡提供了七个考虑诊断选项，共有位老师参加投票，投票结果如下：

1、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（38票，占16%）

2、经典霍奇金淋巴瘤（37票，占16%）

3、间变性大细胞淋巴瘤（76票，占32%）

4、弥漫性大B细胞淋巴瘤（11票，占5%）

5、富于T/富于组织细胞的大B细胞淋巴瘤（59票，占25%）

6、原位滤泡性肿瘤（1票，占0%）

7、转移癌（13票，占6%）

说明：选项百分比结果采用四舍五入计算，存在一定误差。

谜底揭晓及讨论

大细胞区域免疫组化

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不典型滤泡区域免疫组化

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免疫组化结果汇总

大细胞：CD20（-），CD79α（-），CD3（-），CD5（-），CD10（-），Bcl-2（+），Bcl-6（-），MUM-1（+），CD15（-），CD30（+），C-MYC（最高处约30%+），CD21（-），Ki67（+），OCT-2（弱+），bob-1（-），IgD（-），Pax-5（弱+）；EBV原位杂交：EBER（-）。

不典型滤泡：CD20（+），CD79α（+），Pax-5（+），CD3（-），CD5（-），CD10（欠理想），Bcl-2（+），Bcl-6（+），MUM-1（-），CD15（-），CD30（-），C-MYC（-），Ki67（约7%+），OCT-2（-），bob-1（-），IgD（-）；FDC:CD21（+）；EBV原位杂交：EBER（-）。

基因检测

B淋巴瘤克隆性基因重排结果为阳性。

FISH检测

IGH/BCL2融合探针检测阴性；BCL6及C-MYC分离探针检测阴性。

病理诊断

「左颈部淋巴结活检」经典霍奇金淋巴瘤（淋巴细胞消减型）；合并原位滤泡性肿瘤。

讨论

医院病理科

规范化培训医师硕士

樊月

本例为老年男性患者，10年前就开始出现多发淋巴结肿大，但无其他临床症状，去年出现发热、盗汗、乏力及进行性体重下降，外院活检了左颈部淋巴结。低倍镜下可见淋巴结结构破坏，被膜下散在淋巴滤泡增生，髓质区淋巴样细胞弥漫成片；中倍镜下可见异形大细胞，大细胞间失粘附，大小超过3个小淋巴细胞直径，形态多样，包括单核、双核或多核；间变细胞样大细胞也较常见，多为单核或多核瘤巨细胞，可呈面包圈样、马蹄状，核多偏位，局灶还可见坏死；背景中可见不等量的淋巴细胞及散在嗜酸性粒细胞；高倍镜下大细胞核仁明显，染色质呈粗块状，胞浆嗜双色。被膜下淋巴散在滤泡增生，滤泡中心细胞多为中心细胞，套区完整清楚。

基于以上临床特点、镜下形态、免疫组化及分子检测，我们做出了最终诊断：「左颈部淋巴结活检」经典霍奇金淋巴瘤（淋巴细胞消减型）；合并原位滤泡性肿瘤。

经典霍奇金淋巴瘤

（classicHodgkinlymphoma，CHL）

经典霍奇金淋巴瘤（classicHodgkinlymphoma，CHL）根据肿瘤细胞形态及背景炎细胞形态分为四种组织学亚型：结节硬化型（nodularsclerosisclassicalHodgkinlymphoma，NSCHL）、混合细胞型（mixedcellularityclassicalHodgkinlymphoma，MCCHL）、淋巴细胞丰富型（lymphocyte-richclassicalHodgkinlymphoma，LRCHL）和淋巴细胞消减型(lymphocyte-depletedclassicalHodgkinlymphoma，DCHL）

针对这个病例，我们具体讨论一下LDCHL：

介绍

LDCHL占所有霍奇金淋巴瘤不到2%，在发展中国家和HIV感染者稍为多见；组织学特征为富于RS细胞而缺乏非肿瘤性淋巴细胞；组织细胞通常较丰富，经常被误认为其他侵袭性淋巴瘤，约75%的病例EBV检测阳性；临床上多呈侵袭性疾病进展过程。

临床特征

男性更为多见，约占60%-75%，好发于30-71岁；多发生于腹膜后淋巴结、腹部器官及骨髓，累及范围广（包括膈下区及骨髓），常出现B症状；约15.1%的LDCHL患者可检测到HIV感染。

镜下形态及免疫表型

形态高度可变，但较为一致的形态特征为RS细胞丰富为主导，而背景淋巴细胞明显减少;

两种类型：弥漫硬化型与肉瘤样亚型；

弥漫硬化型：可见明显的纤维母细胞增生，但没有形成界限清楚的纤维带。在这种亚型中，背景中常见大量的组织细胞和小淋巴细胞，但通常缺乏一定数量的浆细胞或嗜酸性细胞；

肉瘤样亚型：肿瘤细胞通常具有间变及多形等特点。

免疫表型

大细胞：通常表达CD30、CD15（75%-85%），EBER（75%）阳性；CD20阴性或异质性阳性；CD79α阴性或局灶阳性；PAX-5弱表达；OCT2、Bob-1同时阴性或只表达其中一个；EMA阴性。

背景淋巴细胞：多为CD3阳性T细胞。

分子检测

由于肿瘤细胞相对较丰富，克隆性Ig基因重排通常阳性。

鉴别诊断

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）：ALK阳性ALCL的肉瘤样型或HL样型与LDCHL组织学形态相似，两者肿瘤细胞CD30均阳性。但ALK阳性ALCL是T细胞淋巴瘤，肿瘤细胞表达CD2、ALK、EMA、TIA1及GranzymeB等，CD3大多数阴性（75%），CD15、Pax5阴性；而LDCHL的RS细胞CD15阳性，Pax5弱阳性，一般不表达T细胞抗原CD2、CD3及EMA、ALK。ALK阴性的ALCL如果T细胞标志物丢失，则与LDCHL鉴别较困难，但LDCHL的RS细胞Pax5弱阳性，如果EBER阳性则强烈提示LDCHL，Ig及TCR基因重排也有助于诊断。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：LDCHL细胞成片，大而异形，极少数RS细胞可表达CD20，需与DLBCL鉴别。但LDCHL的CD15可阳性，Pax5弱阳性及CD20少数细胞表达，EBV原位杂交EBER可以阳性；DLBCL细胞CD15阴性，Pax5多强阳性，EBER常阴性；组织学上DLBCL瘤细胞是免疫母细胞及中心母细胞，核仁不如NSCHL的RS细胞核仁红而大。如果发生在纵隔部位，瘤细胞CD30、CD15、CD20、Pax5、CD45均强表达，要考虑介于DLBCL与CHL之间的灰区淋巴瘤，必要时行基因检测辅助诊断。

富于T/富于组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）：散在的大B细胞埋藏在丰富的背景T细胞及组织细胞中，这些大细胞可呈多种形态，但这些大细胞表达CD20、CD79α，EBER阴性，背景中多为CD8、TIA1阳性的T细胞及较多CD68、CD阳性的组织细胞也具有提示作用。

转移癌：淋巴结转移癌的癌细胞核仁红而大，但转移癌的肿瘤细胞多位于淋巴窦内，核膜不规则，表达CK，不表达CD30、CD15等。

预后

LDCHL较其他几型经典性霍奇金淋巴瘤预后要差，5年生存率为48.8%，临床分期也较晚，但是经过有效治疗，完全缓解率也可达到82%；强化方案治疗或许能提高缓解率。

注解：

滤泡性淋巴瘤（Follicularlymphoma,FL）

滤泡性淋巴瘤部分累及（partialinvolvementbyFL,PFL）

原位滤泡性肿瘤

（InSituFollicularNeoplasia,ISFN）

原位滤泡性肿瘤（InSituFollicularNeoplasia,ISFN）即为旧版（版WHO）原位滤泡性淋巴瘤（FollicularLymphomaInSitu,FLIS），被定义为生发中心部分或全部被寡克隆性B细胞殖民化，而这些细胞通常存在BCL2基因的易位。

年由Cong等首先报道了一种特殊的淋巴组织病变，该病变具有与滤泡性淋巴瘤相似的组织学及遗传学特点，但仅局限于少数淋巴滤泡的生发中心，故称为FLIS。年新版WHO将其改名为ISFN，是为了强调其进展率低。其常在其他淋巴瘤的基础上出现，或同时合并有其他淋巴瘤，故需要临床进行系统检查和评估，并与组织学上明显淋巴瘤（overtlymphoma）作出鉴别。

目前认为，原位滤泡性肿瘤可能来源于循环血液中t（14;18）阳性B细胞移入生发中心，当受到抗原刺激后，这些B淋巴细胞增殖而不发生凋亡并取代正常的生发中心。

参考文献：

1、BassoK,Dalla-FaveraR.GerminalcentresandBcelllymphomagenesis.NatRevImmunol.;15:–.

2、李金男,李甘地.原位淋巴瘤研究进展[J].中华病理学杂志,,41(10):-.

临床特点

通常呈亚临床特征，有研究显示，FISH检测反应性淋巴组织增生中有2.3-3.2%的病例其实为ISFN，通常累及50岁以上人群，40岁之前少见，可多发。

镜下形态

低倍镜下：淋巴结结构尚存在，淋巴滤泡增生，受累滤泡在淋巴结内广泛散在分布，常规HE下与反应性淋巴滤泡难区别；

高倍镜下：不典型滤泡主要由中心细胞构成，而周围反应性滤泡由一定数量的中心母细胞及巨噬细胞吞噬凋亡的核碎屑（星空现象）组成。

免疫表型

与滤泡性淋巴瘤免疫表型相似，最重要的是瘤细胞强表达BCL2，表达密度高于邻近T细胞及边缘区细胞；瘤细胞亦表达B细胞相关标记：CD20、CD79α，表达生发中心相关标记：CD10、BCL6，Ki-67通常较低（10%）。

分子检测

瘤细胞存在t（14；18）（q32；q21），除了BCL2基因易位，少数也可存在EZH2的突变及1p36的缺失，也有报道PFL与ISFN发生在同一位病人，而基因检测发现PFL比ISFN存在更多的基因拷贝数异常，提示ISFN是淋巴瘤非常早期的阶段。

鉴别诊断

ISFN主要与反应性淋巴组织增生、PFL鉴别，如下表：

表1：原位滤泡性肿瘤、滤泡性淋巴瘤部分累及与淋巴结反应性增生的比较

预后

对于单纯的ISFN，随后发展为FL的风险极低（5%），但一定要做全面检查排除合并其他淋巴瘤的可能，因为单纯的ISFN只需随访即可，而合并其他淋巴瘤，治疗方式将完全不同，如外周血出现高水平的FL样B细胞提示发展为FL的风险增加。

思考及感悟

对于原位滤泡性肿瘤有时受累滤泡数目太少，形态学改变往往被忽略，因此当较明显的病变吸引着我们眼球时，我们同时不能忽视其周围不起眼的现象。王老师常说：镜下一盘棋。这些周围的微小病变或许就是肿瘤发展的最初阶段，如果我们能够尽早识别它，那么在肿瘤的早期阶段我们就可将其扼杀，进而提高患者总体生存率。

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长按下图

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