专家论坛我如何诊断和治疗成人急性淋巴

本文来源：中华血液学杂志,,40(7):-.

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的恶性血液病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，生物学特征多样而临床异质性很大。ALL占所有白血病的15%左右，占急性白血病的30%~40%。成人ALL的中位发病年龄为30~40岁；根据患者年龄，成人ALL往往分为青少年（一般指15~20岁）、年轻成人（20~40岁）、成人（≥40岁，老年ALL一般指55~60岁以上的患者）几个年龄段。本文通过介绍1例成人ALL患者的诊疗过程，就成人ALL的诊断和治疗（主要是化疗）谈谈笔者的认识和经验。

一、病例资料

男，44岁，因乏力、低热半个月入院。查血常规：WBC79.5×/L，HGB75g/L，PLT55×/L。骨髓原始细胞占0.，考虑ALL。免疫表型：原始细胞表达HLA-DR、CD38、CD、CD22、CD19、CD10、cCD79a、TdT，部分表达CD34，弱表达CD20、CD33、CD13，不表达cIg、CD、CD14、CD5、CD7、CD2、cCD3、mCD3、MPO。融合基因（43种）筛查阴性，Ph样ALL相关融合基因筛查阴性；染色体核型为46，XY。确诊为普通型B-ALL。入院后根据骨髓细胞形态学、免疫表型结果基本明确诊断后予环磷酰胺和泼尼松预治疗5d，然后予以VDCLP方案（长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、泼尼松、门冬酰胺酶）诱导缓解治疗。第28天复查骨髓达完全缓解（CR），腰椎穿刺、鞘注1次。骨髓流式细胞术检查微小残留病（MRD）为0.10%，脑脊液检查未发现异常。间歇10d后再次入院，行HLA配型，予CAML方案（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、门冬酰胺酶）巩固治疗。目前巩固治疗中。

二、ALL的诊断、分型

ALL诊断分型除FAB分型系列、WHO系列外，还包括以免疫学为主的欧洲白血病免疫分型协作组（EGIL）标准。在形态学、免疫学基础上，结合遗传学特点（细胞遗传学、分子学等）即组成MICM分型，该分型对于判断预后、指导治疗及MRD的监测有重要意义。WHO淋巴与造血组织肿瘤分类较好地体现了MICM分型的特点，目前临床应用的ALL诊断分类主要是WHO分类（表1）。

表1WHO前体淋巴细胞肿瘤分类

B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤）

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，非特指型

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴重现性遗传学异常

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴t(9；22)(q34.1；q11.2);BCR-ABL1

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴t(v；11q23.3)；KMT2A重排

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴t(12；21)(p13.2；q22.1);ETV6-RUNX1

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴超二倍体

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴亚二倍体

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴t(5；14)(q31.1；q32.3);IL3-IGH

急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴t(1；19)(q23；p13.3);TCF3-PBX1

临时分类：急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，BCR-ABL1样

临时分类：急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴iAMP21

T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤）

临时分类：早期T前体细胞急性淋巴细胞白血病(ETP)

NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

注：在年正式出版物中没有临时分类的字样

随着基因组学技术的应用，相当比例ALL患者白血病转化的分子机制被阐明，一系列新的疾病亚型被认识。年Chiaretti等和Haferlach等首先发现在成人B-ALL中有部分患者和"BCR-ABL1阳性"病例极为相似。年DCOG（DutchChildhoodOncologyGroup）和St.Jude医院在儿童ALL中正式命名这部分患者为"Ph样或BCR-ABL1样"ALL。这类患者约占全部B-ALL的20%左右，在儿童B-ALL中占10%~15%、成人B-ALL中占20%~30%（年轻成人和青少年约占25%）。Ph样ALL的特点是基因表达谱和Ph阳性ALL高度相似，主要分为两大类：ABL1激酶激活、JAK-STAT途径激活（表1）。年Roberts等对例B-ALL进行了基因组学分析，诊断例Ph样ALL；儿童标危组发生率为10%，年轻成人ALL中发生率达27%，预后较差。其中91%的患者涉及激酶激活改变，重排涉及ABL1、ABL2、CRLF2、CSF1R、EPOR、JAK2、NTRK3、PDGFRB、PTK2B、TSLP、TYK2等。目前关于Ph样ALL筛查的流程一般如图1所示。

▲图1Ph样急性淋巴细胞白血病（ALL）的筛查诊断流程

早期T前体细胞急性淋巴细胞白血病（ETP）也是新认识的疾病类型，早期系统描述该疾病亚型是年，诊断要点是CD7阳性，CD1a和CD8阴性；CD2、cCD3阳性，CD4可以阳性（非诊断必需）；CD5一般阴性，或阳性率75%；髓系/干细胞抗原CD34、CD、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。常伴有髓系相关基因突变，如FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1、IDH2等；而T-ALL常见的突变，如NOTCH1、CDKN1/2不常见。临床预后较差。

相信随着基因组研究的深入会认识更多新的疾病亚型、开展更多亚型特异性的治疗方案和策略。

三、成人Ph阴性ALL的治疗

成人ALL确诊后应尽快开始治疗。成人ALL的治疗是一种整体综合治疗模式，包括抗白血病治疗和支持治疗。联合化疗是ALL治疗的主要方法。初诊ALL的抗白血病治疗一般分诱导治疗（包括预治疗）、缓解后治疗（可以分为巩固强化治疗和维持治疗）阶段，总疗程一般要2~3年以上，主要是多药联合化疗。在诱导、巩固强化治疗的同时也十分重视"庇护所"白血病[主要是中枢神经系统白血病（CNSL）]的早期防治。

1．诱导治疗：

无论是儿童ALL还是成人ALL，基本的诱导治疗方案包括长春碱类（长春新碱、长春地辛等）、糖皮质激素和蒽环类药物，组成VDP方案；一般还会加入门冬酰胺酶（ASP）和（或）环磷酰胺（CTX），组成VDC（L）P方案。

糖皮质激素常用的是泼尼松和地塞米松。曾经认为地塞米松体外抗白血病活性要强于泼尼松，药物作用时间更长，在脑脊液中能达到更高的药物浓度；地塞米松取代泼尼松可降低成人ALL的CNS复发，提高总生存（OS）率。EORTC的Ⅲ期临床试验随机比较了诱导治疗中应用泼尼松和地塞米松的疗效，完全缓解（CR）率、生存情况、CNSL发生等方面二者差异均无统计学意义；应用地塞米松的患者反而易导致严重的菌血症和真菌感染。柔红霉素（DNR）是最常用的蒽环类药物，诱导治疗时一般用量为30~45mg·m-2·d-1，可以连续应用（连续3d，第1、3周，或仅第1周用药）；也可以每周用药1次。儿童ALL诱导或缓解后治疗加用ASP虽不增加CR率，但可提高缓解质量，改善长期生存；多个成人ALL临床研究结果也支持这一结论。成人ALL应用ASP较儿童患者更易引起胰腺炎，更易出现凝血障碍、血糖异常、增加肝毒性，严重时需减量或推迟治疗。CTX在诱导治疗早期使用的意义认识不一。意大利GIMEMA的报道认为，三药诱导治疗方案加不加CTX并不影响CR率。但几个非随机临床试验结果显示，CTX可提高CR率，对改善成人T-ALL的预后尤其明显。

不同诱导治疗方案的初步疗效多无显著差别，年以后报道的临床研究中成人ALL的CR率几乎均在80%以上。目前已很难再通过调整常规的诱导治疗方案来进一步提高CR率。诱导治疗应在平衡治疗风险的情况下着重于提高CR质量，以获得高质量的缓解（流式细胞术MRD水平≤0.1%或≤0.01%）为追求目标。成人ALL的诱导治疗相关死亡率为5%~10%，且随着年龄增长而增加，60岁以上可达20%；感染是主要死因，真菌感染较为常见；需积极加强抗感染、支持治疗。5%~15%的成人ALL经诱导治疗不能取得CR，这些患者预后极差，需进入临床试验或进行造血干细胞移植。

2．巩固、强化治疗：

成人ALL一旦达到CR后应尽快开始缓解后治疗，自诱导缓解治疗开始至缓解后治疗开始时间不要过长（一般不应超过8周），否则会影响长期生存，部分患者甚至会早期复发。

缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同，没有公认一致的"标准"程序。一般应给予多疗程的治疗，药物组合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等）、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、6-巯嘌呤（6-MP）、ASP等。鉴于表鬼臼毒素类药物治疗相关性肿瘤发生率较高，目前儿童ALL方案中已多不含有这类药物，成人ALL方案中应用也逐渐减少。因此，缓解后的巩固强化治疗可以有1~2个疗程再诱导方案，2~4个疗程HD-MTX、含Ara-C、ASP的方案。

目前成人ALL的治疗越来越强调借鉴儿童ALL的成功治疗经验，治疗过程中强调非骨髓抑制性药物（包括糖皮质激素、长春碱类、ASP）的应用、强调延迟强化的理念（儿童方案中常用，成人方案更强调高剂量的Ara-C和提高异基因造血干细胞移植的比例）。在这一理念下，多个儿童临床研究证明15-18-24岁的青少年ALL患者疗效在稳步改善，如St.Jude医院整体治疗研究（TotalTherapy）XV的5年无事件生存（EFS）率和OS率分别为86.4%和87.9%，但治疗相关不良反应亦明显增加，3年累积4~5级的严重感染发生率为11.7%，3~4级股骨头坏死32.9%、2~4级的血栓23.8%、3~4级高血糖症27.7%。

年轻成人（20~40岁），甚至一般成人ALL主要采用的方案可以分为两类：①儿童特点方案：不仅用于年轻成人患者，也用于50~60岁的患者。如Dana-Farber癌症研究所的方案，包括30周的巩固治疗，根据药代动力学调整ASP剂量，4年无病生存（DFS）率和OS率分别为71%和70%。德国成人ALL多中心临床试验和法国成人ALL研究组（GRAALL）采用BFM样诱导方案治疗60岁以下患者，德国成人ALL07/03多中心临床试验中15~35岁的患者5年OS率65%，15~17岁患者为73%；GRAALL研究中18~24岁、25~34岁患者的5年OS率分别为60%、58%。②40岁以下成人ALL患者完全采用儿童的临床研究方案：西班牙PEDTEH研究组第一个报道采用儿童标危组方案（儿童ALL-96研究）治疗15~30岁的ALL患者，6年EFS率和OS率分别为61%和69%，青少年和年轻成人间无明显差异。NOPHO研究包含了1~45岁的患者，1~9岁、10~17岁、18~45岁患者的5年OS率分别为（89±1）%、（80±3）%、（74±4）%。预期评估的19种不良反应中只有3种发生率增加（胰腺炎、血栓、股骨头坏死），10~17岁和18~45岁的人群无明显差异。

这些研究表明从儿童至40~45岁的成年人均可采用儿童方案治疗。这些临床试验或多或少地缩小了大龄儿童和年轻成人的生存差别，但短期和长期不良反应均可能增加，需要

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