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鼠疫
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鼠疫(plague)是鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)引起的烈性传染病，主要流行于鼠类、旱獭及其他啮齿动物,属于自然疫源性疾病。临床主要表现为高热.淋巴结肿痛、出血倾向.肺部特殊炎症等。人间主要通过带菌的鼠蚤为媒介,经人的皮肤传入引起腺鼠疫;经呼吸道传入发生肺鼠疫,均可发展为败血症。传染性强,病死率高,属国际检疫传染病和我国法定的甲类传染病。我国有1种类型鼠疫自然疫源地,分布于19个省区,近十年人间鼠疫病例数逐年增多,以腺鼠疫为主,需引起高度重视。
病原学
鼠疫耶尔森菌亦称鼠疫杆菌，属肠杆菌科,耶尔森菌属，革兰染色阴性。外观为两端钝圆，两极浓染的椭圆形小杆菌(图4-1)。长为1-1.5μm,宽为0.5-0.7μm,有荚膜,无鞭毛无芽胞。在普通培养基上生长,培养的适宜温度为8~30°C,pH为6.9-7.。细菌的抗原成分:①荚膜FI(fractionI)抗原,分为两种,一种是多糖蛋白质(F-I),另一种为蛋白质(F-IB)。抗原性较强,特异性较高,有白细胞吞噬作用,可通过凝集试验、补体结合试验或间接血凝试验检测。②毒力V/W抗原，为菌体表面抗原，V抗原可使机体产生保护性抗体,W抗原为脂蛋白,不能使机体产生有保护力的抗体。V/W抗原结合物有促使产生荚膜,抑制吞噬作用,与细菌的侵袭力相关。鼠疫杆菌产生两种毒素,一种为鼠毒素或外毒素(毒性蛋白质),对小鼠和大鼠有很强毒性。另一种为内毒素(脂多糖),能引起发热、DIC、组织器官内溶血、中毒休克、局部及全身施瓦茨曼(Shwartzman)反应。较其他革兰阴性菌内毒素毒性强。
本菌对外界抵抗力较弱,对光热、干燥及一般消毒剂均敏感。日光直射4~5小时即死,加热55°C15分钟或°C1分钟、5%苯酚、5%甲酚皂,0.1升汞.5%-10%氯胺均可将病菌杀死。
但在潮湿、低温与有机物内存活时间则较久,在痰和脓液中可存活10-0天.在蚤粪中可存活1个月,在尸体中可存活数周至数月。
流行病学
(一)传染源
鼠疫为典型的自然疫源性疾病,自然感染鼠疫的动物都可作为鼠疫的传染源，主要是鼠类和其他啮齿动物。黄鼠属和旱獭属为主要储存宿主。褐家鼠、黄胸鼠是次要储存宿主,但却是人间鼠疫的主要传染源。其他如猫、羊、兔骆驼、狼、狐等也可能成为传染源。各型患者均为传染源，以肺型鼠疫最为重要。败血症型鼠疫早期的血液有传染性。腺鼠疫仅在脓肿破溃后或被蚤叮咬时才起传染源作用。
(二)传播途径
1.动物和人间鼠疫的传播主要以鼠蚤为媒介，构成“啮齿动物一鼠蚤一人”的传播方式。鼠蚤叮咬是主要传播途径。
.经皮肤传播少数可因直接接触患者的痰液脓液或病兽的皮、血、肉经破损皮肤或黏膜受染。
3.呼吸道飞沫传播肺鼠疫患者痰中的鼠疫耶尔森菌可借飞沫构成人一人之间的传播.造成人间的大流行。
(3)人群易感性
人群对鼠疫普遍易感.无性别年龄差别.存在一定数量的隐性感染。病后可获持久免疫力。预防接种可获一定免疫力可降低易感性。
(四)流行特征
1.流行情况人间鼠疫耶尔森菌感染以非洲、亚洲、美洲发病最多。亚洲主要在越南尼泊尔、缅甸、印度、俄罗斯和蒙古有流行或病例发生。我国近年有19个省区发生鼠疫疫情.发病最多的是滇西黄胸鼠疫源地和青藏高原喜马拉雅旱獭疫源地。
.流行性本病多由疫区通过交通工具向外传播形成外源性鼠疫,引起流行。
3.人间鼠疫与鼠间鼠疫的关系人间鼠疫流行均发生于动物间鼠疫之后。人间鼠疫多由.野鼠传至家鼠.由家鼠传染于人引起。
4.季节性与鼠类活动和鼠蚤繁殖情况有关。人间鼠疫多在6-9月。肺鼠疫多在10月以后流行。
5.隐性感染职业感染性差异与接触传染源的机会和频次有关。
发病机制与病理解剖
鼠疫耶尔森菌经皮肤侵入后.首先在局部被中性粒细胞和单核巨噬细胞吞噬,迅速经由淋巴管至局部淋巴结繁殖.引起原发性淋巴结炎(腺鼠疫)。鼠疫耶尔森菌的组织破坏性和抗吞噬作用使其易进入血液循环。形成败血症。鼠疫耶尔森菌可经血液循环进入肺组织,引起“继发性肺鼠疫"。由呼吸道排出的鼠疫耶尔森菌通过飞沫传入他人体内,则引起“原发性肺鼠疫”。不同于大多数细菌，鼠疫杆菌通过一系列逃避天然免疫系统成分的作用而致感染。逃逸过程与其pCD1质粒编码的I型分泌系统T3SS和分泌的6种毒力蛋白Yops(YopE、YopJ、YopH、YopO、YopT、YOopM)密切相关。这6种毒力蛋白分别从破坏细胞骨架、诱导细胞凋亡、抑制细胞因子分泌抵抗细胞吞噬及破坏肌动蛋白微丝等多方面干扰宿主细胞的正常免疫功能,实现逃逸体内免疫反应而导致持续感染。
鼠疫的基本病理改变为淋巴管.血管内皮细胞损害和急性出血坏死性炎症。腺鼠疫为淋巴结的出血性炎症和凝固性坏死。肺鼠疫肺部病变以充血.水肿、出血为主。发生鼠疫败血症时，全身各组织脏器均可有充血、水肿、出血及坏死改变.多浆膜腔发生血性渗出物。
临床表现
潜伏期:腺鼠疫~5天。原发性肺鼠疫数小时至3天。曾经接受预防接种者，可长达9~1天。
临床上有腺型.肺型败血型及轻型等。鼠疫的主要表现为发病急剧，寒战、高热.体温骤升至39-41°C,呈稽留热。剧烈头痛.有时出现中枢性呕吐、呼吸急促,心动过速.血压下降。重症患者早期即可出现血压下降、意识不清、谵妄等。
(一)腺鼠疫
腺鼠疫最为常见.除具有鼠疫的全身表现以外。受侵部位所属淋巴结肿大为其主要特点。好发部位依次为腹股沟淋巴结、腋下、颈部及颌下淋巴结，多为单侧(图4.)。淋巴结肿大出现于发热的同时，表现为迅速的弥漫性肿胀.典型的表现为淋巴结明显触痛而坚硬,与皮下组织粘连,失去移动性.周围组织显著水肿.可有充血和出血。由于疼痛剧烈.患者常呈被动体位。
(二)肺鼠疫
根据传播途径不同,肺鼠疫可分为原发性和继发性两种类型。原发性肺鼠疫起病急骤，寒战高热，在起病4~36小时内可发生剧烈胸痛、咳嗽、咳大量粉红色或鲜红色泡沫血痰;呼吸急促并呼吸困难;肺部仅可闻及少量散在湿啰音或轻微的胸膜摩擦音,较少的肺部体征与严重的全身症状常不相称。X线胸片检查呈支气管肺炎改变。继发性肺鼠疫是在腺鼠疫或败血症型鼠疫症状基础上,病情突然加剧,出现原发性肺鼠疫呼吸系统表现。
(三)败血症型鼠疫
败血症型鼠疫亦称暴发型鼠疫。为最凶险的一型，病死率极高。亦可分为原发性和继发性两种类型。继发性者病初有肺鼠疫、腺鼠疫或其他类型的相应表现而病情进一步加重。主要表现为寒战、高热或体温不升、神志不清,谵妄或昏迷,进而发生感染性休克。病情进展异常迅猛，常于1~3天死亡。因皮肤广泛出血、瘀斑、发绀.坏死,故死后尸体呈紫黑色.俗称“黑死病”。原发败血症型鼠疫少见。
(四)轻型鼠疫
轻型鼠疫又称小鼠疫,发热轻，局部淋巴结肿大,轻度压痛,偶见化脓。血培养可阳性。多见于流行初.末期或预防接种者。
(五)其他类型鼠疫
其他类型鼠疫如皮肤鼠疫、肠鼠疫眼鼠疫脑膜炎型鼠疫.扁桃体鼠疫等,均少见。
实验室检查
(一)常规检查
1.血常规外周血白细胞总数大多升高,常达(0-30)x10*9/L.以上。初为淋巴细胞增高，以后中性粒细胞显著增高,红细胞、血红蛋白与血小板减少。
.尿常规有蛋白尿及血尿。尿沉渣中可见红细胞.白细胞和细胞管型。
3.粪常规粪便潜血可阳性。
4.凝血功能肺鼠疫和败血症型鼠疫患者在短期即可出现弥散性血管内凝血.表现为纤维蛋白原浓度减少(小于0mg/d),凝血酶原时间和部分凝血激酶时间明显延长,D-二聚体和纤维蛋白原降解产物明显增加。
5.脑脊液脑膜炎型病例可表现为压力升高,外观混浊.白细胞常大于/mm’.以中性粒细胞为主,蛋白明显增加，葡萄糖和氯化物明显下降.脑脊液鲎(L,imalus)试验阳性。
(二)细菌学检查
1.涂片检查用血、尿.粪及脑脊液作涂片或印片,革兰染色.可找到C两端浓染的短杆菌。阳性率约为50%-80%。
.细菌培养动物的脾、肝等脏器或患者的淋巴结穿刺液.脓.痰.血.脑脊液等.接种于普通琼脂或肉汤培养基可分离出鼠疫耶尔森菌。
(三)血清学检查
1.间接血凝法(IHA)用FI抗原检测患者或动物血清中日抗体FI抗体持续1-4年、常用于流行病学调查及回顾性诊断。
.酶联免疫吸附试验(ELISA)较IHA更为敏感适合大规模流行病学调查。
3.荧光抗体法(FA)用荧光标记的特异性抗血清检测可疑标本.可快速准确诊断。特异性、灵敏性较高。
(四)分子生物学检测
分子生物学检测主要有DNA探针和聚合酶链反应(PCR),检测鼠疫特异性基因.近来应用较多。环介导等温扩增技术(LAMP)作为一种新型基因检测方法,具有快速敏感、特异的优点，为鼠疫耶尔森菌的检测提供了新的发展方向。
诊断
对10天内到过鼠疫流行区.有与可疑鼠疫动物或患者接触史。起病急骤,病情迅速恶化的高热患者.且具有下列临床表现之一者.应作出鼠疫的疑似诊断。
1.起病急剧.高热.白细胞剧增.在未用抗菌药物或仅用青霉素族抗菌药物情况下.病情迅速恶化，在48小时内进入体克或更严重的状态。
.急性淋巴结炎.淋巴结肿胀.剧烈疼痛并出现强迫体位。
3.出现重度毒血症、休克综合征而无明显淋巴结肿胀。
4.咳嗽胸痛.呼吸急促.咳痰带血或咯血。
5.重症结膜炎伴有严重上下眼睑水肿。
6.剧烈头痛.昏睡、颈部强直、谵语妄动脑压高、脑脊液浑浊。
7.未接种过鼠疫菌苗,FI抗体效价在1:0以上者。
本病应先作出疑似诊断.以便早期治疗.提高治愈率。对疑似诊断病例在获得明确病原学诊断依据前或该区域有人间鼠疫流行.亦可对继发病例作出疑似鼠疫的诊断。
鉴别诊断
(一)腺鼠疫
1.急性淋巴结炎常继发于其他感染病灶,受累区域的淋巴结肿大、压痛，常有淋巴管炎，全身症状较轻。
.丝虫病淋巴结肿大本病急性期,淋巴结炎与淋巴管炎常同时发生.数天后可自行消退.全身症状轻微.夜间血液涂片检查可找到微丝蚴。
(二)肺鼠疫
1.大叶性肺炎临床特点为咳铁锈色痰;肺部可有肺实变体征,痰液培养可获相应病原体诊断。
.炭疽
发病后多出现低热、疲劳和心前区压迫等.持续~3天后突然加重。而肺鼠疫病例临床表现重,进展快。
(三)败血症型鼠疫
应及时检测疾病的病原或抗体,并根据流行病学、症状体征与其他原因所致败血症、钩端螺旋体病、流行性出血热、流行性脑脊髓膜炎等相鉴别。
预后
以往的病死率极高,近年来.由于抗生素的及时应用，病死率降至10%左右。
治疗
凡确诊或疑似鼠疫患者.均应迅速组织严密的隔离、就地治疗.不宜转送。
(一)一般治疗及护理
1.严格的隔离消毒患者病区内必须做到无鼠无蚤。入院时对患者做好卫生处理(更衣、灭蚤及消毒)。病区、室内定期进行消毒,患者排泄物和分泌物应用含氯石灰或甲酚皂液彻底消毒。
.饮食与补液急性期应卧床休息,给予患者流质饮食.或葡萄糖和生理盐水静脉滴注,维持水、电解质平衡。
(二)病原治疗
治疗原则是早期、联合、足量.应用敏感的抗菌药物。
1.腺鼠疫链霉素成人首次1g,以后0.5g-0.75g.q4h或q6h肌注(~4g/d)。治疗过程中可根据体温下降至37.5C以下,全身症状和局部症状好转逐渐减量。患者体温恢复正常.全身症状和局部症状消失,按常规用量继续用药3-5天。疗程一般为10~0天.链霉素使用总量一般不超过60g。腺体局部按外科常规进行对症治疗。
.肺鼠疫和败血症型鼠疫链霉素成人首次g,以后1g.q4h或q6h肌注(4-6g/d)。全身症状和呼吸道症状显著好转后逐渐减量。疗程一般为10~0天.链霉索使用总量一般不超过90g。儿童参考剂量为30mg/(kg*d),q1h。
3.皮肤鼠疫按一般外科疗法处置皮肤溃疡,必要时局部滴注链毒素或敷磺胺软膏。
4.有脑膜炎症状的患者在特效治疗的同时,辅以氯霉素治疗,成人50mg/(kg.d),儿童(1岁)50mg/(kg*d),q6h,静脉滴注,疗程10天,注意氯霉素的骨髓毒性等不良反应。亦可选用氨基糖苷类、氟喹诺酮类第三代头孢菌素及四环素等。
(三)对症治疗
高热者给予冰敷、酒精擦浴等物理降温措施。发热38.5°C.或全身酸痛明显者，可使用解热镇痛药。儿童禁用水杨酸类解热镇痛药。烦躁不安或疼痛者用镇静止痛剂。注意保护重要脏器功能，有心衰或休克者,及时强心和抗体克治疗。有DIC者在给予血小板、新鲜冰冻血浆和纤维蛋白原等进行替代治疗的同时给予肝素抗凝治疗。中毒症状严重者可适当使用肾上腺皮质激素。
预防
(一)管理传染源
应灭鼠、灭蚤,监控鼠间鼠疫。加强疫情报告。严格隔离患者,患者和疑似患者应分别隔离。腺鼠疫隔离至淋巴结肿大完全消散后再观察7天。肺鼠疫隔离至痰培养6次阴性。接触者医学观察9天，曾接受预防接种者应检疫1天。患者的分泌物与排泄物应彻底消毒或焚烧。死于鼠疫者的尸体应用尸袋严密包扎后焚化。
(二)切断传播途径
加强国际检疫与交通检疫,对来自疫区的车、船、飞机进行严格检疫并灭鼠、灭蚤。对可疑旅客应隔离检疫。
(三)保护易感者
1.加强个人防护参与治疗或进入疫区的医护人员必须穿防护服和高筒靴，戴面罩、厚口罩、防护眼镜、橡皮手套等。
.预防性服药药物可选用四环素、多西环素磺胺、环内沙星等必要时可肌内注射链霉素进行预防性治疗,疗程均为7天。
3.预防接种主要对象是疫区及其周围的人群.参加防疫工作人员及进入疫区的医务工作者。非流行区人员应在鼠疫菌苗接种10天后方可进入疫区。
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