沈志祥教授吉瑞替尼开启FLT3突变型AM

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FLT3基因突变是急性髓系白血病（AML）最常见的基因改变和预后不良因素，存在约30%的AML患者中。年2月4日，适加坦?（富马酸吉瑞替尼片）通过中国国家药品监督管理局（NMPA）审批，用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性AML，标志着中国FLT3突变型AML患者迎来首个靶向治疗药物，开启靶向治疗新时代。对此，医脉通特别邀请到上海交通大医院沈志祥教授，分享我国AML治疗现状及吉瑞替尼获批对AML治疗模式的影响。

沈志祥教授

主任医师、教授、博士研究生导师

上海交通大医院终身教授

中华医学会全国血液病学会前主任委员

《中华血液学杂志》副总主编、《中华医学杂志（英文版）》等多种杂志编委

曾在国内外杂志上发表论文、专著余篇，主编有《恶性血液病》、《淋巴瘤》、《简明临床血液病学》、《血液病学研究进展》等八本专著，并参加10余部专著的编写。

AML治疗步履维艰，亟需探索新方案

急性白血病可分为AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）两大类，与ALL不同的是，AML在成人中的发生比例更高，是成人最常见的白血病亚型。然而，与其他血液系统恶性肿瘤相比，AML的治疗效果不佳，患者的预后和存活率很低。沈志祥教授表示，“目前国内成人AML患者的生存时间一般为2-3年，这对患者是非常残酷的，尤其是对于30-40岁的年轻患者来说，还会造成严重的家庭负担。”

此外，一项基于年全球疾病负担数据库的研究显示，中国AML疾病负担重，伤残调整生命年仅次于印度，位居全球第二1。沈志祥教授指出，在过去的几十年里，国内治疗AML的新药研究进展缓慢，联合化疗及造血干细胞移植是AML治疗的主要手段。“然而，大部分经化疗的AML患者长期生存率很低，只有极少数患者可以进行骨髓移植。”

FLT3抑制剂突破桎梏，曙光初现

尽管过去十几年，AML在药物治疗方面的进展相对缓慢，但在肿瘤细胞学的研究非常快速。随着对白血病分子生物学、细胞遗传学、细胞凋亡等机制研究的不断深入，人们发现AML患者存在多种基因突变，例如FLT3（ITD和TKD）、NPM1、IDH1、IDH2等。其中FLT3基因突变最为典型，在AML患者中的发生率约为1/3，是AML患者最常见的基因改变和预后不良因素。而且，传统化疗目前无法满足具有FLT3突变的AML患者的治疗需求。

沈志祥教授表示，FLT3抑制剂的出现为FLT3突变阳性的AML患者带来曙光。第一代FLT3抑制剂都是泛靶点多激酶抑制剂，对FLT3缺乏特异性，易导致脱靶和毒性。相比之下，吉瑞替尼是第二代FLT3抑制剂，对FLT3突变具有高选择性，抑制作用更强，脱靶效应更小。不仅如此，吉瑞替尼是I型FLT3抑制剂，作用于激酶域的激活环，能够同时抑制内部串联重复（FLT3–ITD）和酪氨酸激酶域点突变（FLT3-TKD）。已知FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变是两种常见的FLT3突变，均参与AML的发生。

吉瑞替尼疗效卓越，令人瞩目

多项临床试验证实吉瑞替尼在复发或难治性AML患者中的显著获益。ADMIRAL研究2结果证实，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼单药使FLT3-ITD突变复发或难治性AML患者的总缓解率从26%提升至68%，中位生存期从5.6个月延长至9.3个月。除单药治疗外，吉瑞替尼与其他药物的联合应用也取得了良好的疗效。年ASH大会上发布的一项1b期扩展队列研究3显示，在既往接受过大量治疗（其中大多数患者既往接受过FLT3TKI治疗）的FLT3突变阳性AML患者中，吉瑞替尼联合维奈克拉获得了极高的骨髓和血液原始细胞消除率，改良复合完全缓解率高达85.4%。

吉瑞替尼不仅可以与靶向药物联合，还可以与传统的标准化疗方案进行联合。一项吉瑞替尼联合诱导巩固化疗治疗新诊断AML的1期研究4最终结果显示，FLT3突变阳性患者在接受吉瑞替尼与3+7诱导化疗后，复合完全缓解率达81.6%，中位OS尚未达到，基因突变清除率达70.0%，耐受良好。此外，一项3期多中心开放研究5显示，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗不适合强化诱导化疗的FLT3突变AML，安全队列的复合完全缓解率为67%。沈志祥教授表示，不管是吉瑞替尼单药，还是与维奈克拉、早期化疗、阿扎胞苷等药物联用都给AML患者带来显著的生存获益。

吉瑞替尼，开启AML靶向治疗时代

我国AML疾病负担重，患者生存率低，吉瑞替尼应运而生，其获批标志着中国FLT3突变阳性复发或难治性AML进入靶向治疗新时代。沈志祥教授表示，吉瑞替尼填补了中国FLT3突变阳性AML患者治疗需求上的空缺，为这部分患者带来新的治疗希望。“希望吉瑞替尼在中国上市之后能开展更多的临床研究，以了解真实世界中吉瑞替尼给AML患者带来的显著获益，使医生和患者有更多的信心应用吉瑞替尼，为患者带来更高的生存和生活质量。期待在今后，吉瑞替尼不仅可以在复发或难治性AML患者中应用，也可以在初治AML患者中应用，惠及更多AML患者。”

参考文献：

1.YiM,etal.Theglobalburdenandattributableriskfactoranalysisofacutemyeloidleukemiaincountriesandterritoriesfromto:estimatesbasedontheglobalburdenofdiseasestudy.JHematolOncol.Jun8;13(1):72.

2.PerlAEetal.GilteritiniborChemotherapyforRelapsedorRefractoryFLT3-MutatedAML.NEnglJMed.Oct31;(18):-.

3.EfficacyandSafetyofVenetoclaxinCombinationwithGilteritinibforRelapsed/RefractoryFLT3-MutatedAcuteMyeloidLeukemiaintheExpansionCohortofaPhase1bStudy.ASH:Oral.

4.APhase1StudyofGilteritinibinCombinationwithInductionandConsolidationChemotherapyinPatientswithNewlyDiagnosedAML:FinalResults.ASH:Oral24.

5.Phase3,Multicenter,Open-LabelStudyofGilteritinib,GilteritinibPlusAzacitidine,orAzacitidineAloneinNewlyDiagnosedFLT3Mutated(FLT3mut+)AcuteMyeloidLeukemia(AML)PatientsIneligibleforIntensiveInductionChemotherapy.ASH:Oral27.

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