ldquo次元壁rdquo破了

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表达CD19的AML或T-ALL治疗新方式来了！速来打卡！CD19CAR-T细胞治疗在复发或难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中已经取得了显著疗效。两种CD19CAR-T细胞产品已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准临床用药。尽管一些临床前研究和临床试验已显示，通过靶向不同的抗原如CD、CD44v6、LwisY或FLT3的CAR-T细胞治疗急性髓系白血病（AML）有一定疗效，但是靶向AML的合适CAR-T靶点尚未被确定。CD19B细胞抗原被证实在一小部分AML以及急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的患者中表达，特别在有t（8；21）（q22；q22）染色体易位的AML中表达率较高。既往有体外研究显示CD19CAR-T细胞能清除表达CD19的AML肿瘤细胞，年有个案报道一个AML患者接受CD19CAR-T治疗后达到微小残留病（MRD）阴性的缓解持续四个多月。自年10月始，高博医学（血液病）北京医院童春容、刘双又主任团队即观察了CD19特异性CAR-T细胞治疗CD19抗原表达的复发/难治性非B细胞急性白血病的疗效，该研究发表于EuropanJournalofCancr[1]（影响因子7.）。

研究方法

年10月到年5月，共有8名患者（AML，n=7；T-ALL，n=1）纳入。多参数流式细胞术（FCM）显示所有患者均有CD19抗原异常表达，同时检测了其他B细胞标记cCD79a、CD10和CD22以排除双表型白血病。CD19阳性细胞百分率在85.79%到%之间。采集患者来源（n=7）或供体来源（n=1）T细胞并用包含CD3ζ和4-1BB的二代CAR的慢病毒载体转染制备CAR-T细胞。采用FCM检测MRD，定量聚合酶链式反应（PCR）检测融合基因。采用FCM检测FITC+CD3+的CAR-T细胞。所有患者在CAR-T细胞输注之前均接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋方案，除了1名患者由于高疾病负荷和多种治疗抵抗被给予氟达拉滨、伊达比星、阿糖胞苷和噻替哌治疗。输注T细胞的中位剂量为1.5*/千克（范围：0.13-25.4*/kg）。

研究结果

患者包括7名19岁-40岁的成人和1名5岁的儿童，其中7名为AML，1名为T-ALL。在AML患者中，2例MRD+复发，5例有7.5%-95%不同程度的原始细胞（1例伴中枢神经系统白血病，CNSL）；3例造血干细胞移植（HCT）后复发；4例伴AML1/ETO基因和t（8；21）（q22；q22）染色体易位，1例有MLL/PTD融合基因。T-ALL患者为HCT后中枢神经系统复发。8例患者中有5例（4例AML和1例T-ALL）即62.5%获得完全缓解（CR，包括血细胞计数不完全恢复的CR），4例为MRD-CR，1例为MRD+CR（AML1/ETO5.56%，FCM-）；3例（37.5%）对治疗无反应，全部死于疾病进展（1例在挽救性异基因造血干细胞移植后死亡）。所有患者的外周血CAR-T细胞均出现扩增，CAR-T细胞也被检测到出现在多数患者的骨髓（3/5例）和脑脊液（2/3例）中。7例患者发生细胞因子释放综合征（CRS）（表1B）。表1CAR-T细胞制备、治疗和反应5例CR患者中，2例未移植的AML在CART后接受移植，1例保持CR13个月，1例4.5月时死于GVHD。3例移植后患者未马上进行二次移植，CART后3.3-4.5月出现MRD复发；随后，2名AML患者（1名同时FCM+以及AML/ETO+，1例AML/ETO0.02%但FCM-）桥接至第二次异体骨髓移植（allo-HCT），分别存活14.4个月和20.5个月；T-ALL患者再次出现孤立性中枢神经系统（CNS）复发（脑脊液中0.73%肿瘤细胞），接受头颅放疗，自CAR-T后存活10个月。值得注意的是，在两个FCM-MRD阳性复发病例中，白血病细胞上的CD19抗原丢失，与B-ALL相似。3例无反应AML患者均有CAR-T细胞扩增，FCM结果显示其CD19阳性肿瘤细胞部分减少，表明CD19CAR-T细胞已经靶向并杀死了部分CD19表达的细胞，但不能清除所有的肿瘤细胞。其机制尚不清楚，因为3例无应答者中有2例在治疗前有≥90%的白血病细胞，高肿瘤负荷引起的CAR-T细胞耗竭可能是治疗失败的原因之一。此外，Epprly等[2]提出AML微环境对CAR-T细胞的抗肿瘤活性有阻遏作用。

研究结论

CD19CAR-T细胞治疗可用于CD19抗原表达的复发/难治性非B细胞急性白血病。FCM检测CD19对于AML和T-ALL患者也是必要的，尤其是有t（8；21）（q22；q22）染色体易位和AML1/ETO融合基因的AML，这些患者中CD19表达更为常见。由于非B细胞急性白血病CART治疗缓解后不能维持很长时间，但后续移植等巩固治疗后可使80%的CR患者达到10-26个月的长期无病生存，故建议在CAR-T后进行移植或其他巩固治疗。根据本研究数据，AML或T-ALL患者应在CD19CAR-T后3个月内进行巩固治疗。参考资料：[1]LiuS,YinZ,YuX,ZhaoY,PanJ,SongY.CD19-spcificCAR-Tcllthrapyforrlapsd/rfractorynon-B-cllacutlukamiawithCD19antignxprssion.EurJCancr.Jun11;:1-4.doi:10./j.jca..04..Epubahadofprint.PMID:.[2]EpprlyR,GottschalkS,VlasquzMP.Abumpinthroad:howthhostilAMLmicronvironmntaffctsCARTcllthrapy.FrontOncol;10:.专家简介

童春容

高博医学（血液病）北京医院科研院长血液一科主任

中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委

中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员

北京血液细胞检验专家委员会副主任委员

北京医学会检验医学分会远程诊断诊断能力培训组副组长

《中国生物治疗杂志》编委

专家简介

刘双又

主任医师

高博医学（血液病）北京医院血液一科五病区主任

德国海德堡大学医学博士

美国约翰霍普金斯大学公卫学院访问学者

本文首发：医学界血液频道本文作者：uu责任编辑：小当当版权申明本文原创欢迎转发朋友圈-End-

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