血液肿瘤丨急性淋巴细胞白血病ALL

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种在分化早期被阻断的淋巴细胞恶性增殖疾病，美国统计资料显示75%的患者＜15岁，发病高峰在5岁以下的儿童中，然后在儿童期（5-14岁）、青春期和青年期（15-39岁）急剧下降，在25岁至45岁之间达到最低点，在这一年龄段后，发病率又略有增加。

发病因素

儿童急性淋巴细胞白血病的发生是由于相关染色体和基因在患儿发育过程中出现了变异，但通常不是单一的基因变异，而是一种多基因、多因素的改变。

绝大多数ALL不会遗传，但在同卵双胞胎中，如果一个孩子在一岁前确诊ALL，另一个孩子几乎总是会患上相同类型的白血病。

若干证据表明，至少在一部分病例中，存在急性淋巴细胞白血病(ALL)的遗传倾向。

在儿科人群中，已经确定了几种使个体易患ALL的遗传综合征，如唐氏综合征、范可尼贫血、毛细血管扩张性共济失调综合征、布卢姆综合征、奈梅亨断裂综合症。

某些基因，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、ARID5B、GATA3、IKZF1、CDKN2A、CDKN2B、CEBPE、PIP4K2A、TP63、PAX5、ETV6、TP53、IKZF1等，其中PAX5、ETV6、TP53、IKZF1等基因的胚系突变非常罕见，但已知与家族性儿童急性淋巴细胞白血病有关。

环境的影响因素包括高剂量的电离辐射、化学因素等。

五年生存率

在过去四十年中，急性淋巴细胞白血病的预后有了很大改善，5年生存率从年的31%增加到年的近70%，然而，儿童急性淋巴细胞白血病和成人急性淋巴细胞白血病的生存率有着巨大的差异，据统计，儿童急性淋巴细胞白血病的5年生存率已超过90%，但随着患者年龄的增长，生存率反而有所下降，50岁以上患者中5年生存率仅有25%。

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其实在年代早期，已经有好几种不同的化疗药物研发成功，如巯嘌呤、甲氨蝶呤、长春新碱、环磷酰胺，每一种药物都能够在短期内缓解急性淋巴细胞白血病的症状，当时的医生一次只给患者用一种药物，但是几个月内，患者的疾病往往就会复发，然后医生会给患者更换另一种药物，在尝试过所有的药物后，大多数的患者依旧还是会复发，并最终遗憾离世。

后来一位医生唐纳德?平克尔提出一个大胆的想法，决定将这些药物组合起来，一起给患者使用，并把这种方案称为“整体治疗”，当时这种给药方式相当激进，因为每种药物毒性都很高，并不被业界所接受，但平克尔认为这种治疗方案可能会带来治愈的机会，于是带领团队进行了多次的整体治疗的临床研究，并在这期间对治疗方案不断地进行修改和调整，最终，第5次整体治疗临床研究非常成功，35位参与临床试验的病人中，有一半得到了治愈，由于它切切实实的治疗效果，最终得到了业界的认可。

在整体治疗方案研究成功以后，儿科医生们对它进行了不断的研究和调整，而且新药和新的诊断方法也在不断面世，使得儿童ALL的生存率不断提高，成人ALL的治疗在很大程度上也是仿效50年前设计的用于儿童ALL的多药化疗方案，但令人失望的是，这些化疗药物在成人患者中并没有儿童患者那样高的应答率，治疗并不理想，这一问题可能归因于成人在诊断时往往具有更高的风险特征，伴有更多的并发症，尤其随着患者年龄的增长，临床不得不减少用药剂量，但也因此更难取得完全缓解，在老年患者（60岁）中，5年生存率甚至低于20%。

不过，改善成人ALL的预后的需要也导致了药物开发、风险分层的重新评估以及对疾病发病机制的更多认识方面的重大进展。

诊断分型

20世纪70年代之前ALL的诊断主要将血细胞形态学结合细胞化学作为分型基础，后来随着实验诊断方法的不断进步而延伸和深化，目前基于年WHO分类指南，结合细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学(Cytogenetics)和分子生物学(Molecularbiology)的特征，即MICM分型。

MICM分型

细胞形态学检查（Morphology）：通过显微镜对淋巴母细胞进行形态学鉴定可以评估外周血和骨髓浸润。

免疫分型（Immunology）：通过细胞表面的免疫学标记对细胞的类型进行分析。

细胞遗传学(Cytogenetics)和分子生物学分析(Molecularbiology)：对样本中细胞的染色体及与疾病相关的融合基因进行检查，以确定是否有染色体的损伤、丢失、重组，或者有多余的染色体，以及是否有与疾病相关的融合基因。

正确的分类分型诊断对于患者确定治疗方案、评判预后、观察疗效都有着十分重要的意义。

急性淋巴细胞白血病主要分为T细胞系（T-ALL）和B细胞系（B-ALL）两大类，又以B-ALL为主，儿童ALL中B-ALL占80%，成人ALL中B-ALL占75%。根据白血病细胞分化阶段不同，B细胞型ALL还进一步分为早期前B、普通B、前B、成熟B四种类型；T细胞型ALL进一步分为早前T、前T、皮质T及髓质T四种类型。

多数ALL患者都存在染色体异常，包括非整倍体或染色体重排，并且具有高度的异质性，某些分子遗传改变可能会影响预后和治疗，如B-ALL中20%-30%患者染色体伴有称为费城染色体(Ph)的基因改变或突变，即BCR和ABL1这2个基因发生易位，产生BCR-ABL1融合，这种基因融合事件与不良预后相关，但现在这类患者可以通过针对费城染色体阳性ALL的靶向治疗，如伊马替尼、达沙替尼等，经治疗后可能达到长期持续缓解，显著改善预后。

B-ALL中主要的分子改变见下表：

影响ALL预后的因素如下：

治疗儿童急性淋巴细胞白血病-儿童ALL

儿童ALL的常用治疗方式包括化疗、放疗、骨髓移植/造血干细胞移植、靶向治疗和免疫治疗。

由于儿童ALL通过化疗就能达到较高的生存率，因此化疗是治疗儿童ALL最主要的治疗方法。一般所有患有ALL的儿童都需要接受化疗，医生会根据患儿的危险度分组，采用多种化疗药物的组合进行治疗。其治疗通常分为4个阶段：诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期。由于ALL病情进展迅速，一经确诊，应立即进行诱导化疗，短时期内减少肿瘤负荷并减轻由于肿瘤引起的各种临床症状，诱导化疗成功后，依据危险程度分级，进行相应强度、剂量的治疗。

对于部分中高危及复发的患儿，可能需要考虑放疗或骨髓移植。

对于费城染色体阳性的儿童ALL患者，靶向治疗也是标准治疗的一部分，化疗过程中需要联合靶向药伊马替尼或其他靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂。

此外，单克隆抗体药物和CAR-T细胞免疫疗法也可以用于儿童ALL的治疗。

单克隆抗体药物这类药物可以识别肿瘤上特异的抗原，从而识别并杀死肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞生长。可以单独使用，也可以通过和化疗或放疗联合使用。

单克隆抗体药物Blinatumomab已被FDA批准用于第一次或第二次完全缓解伴微小残留病灶（MRD）大于或等于0.1%的成人/儿童前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者以及复发或难治性的成人/儿童前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。

CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。CAR-T技术逐渐发展，临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。

CAR-T细胞免疫疗目前主要用于难治复发的急性B淋巴细胞白血病患者，如果急性B淋巴细胞白血病化疗1-2个疗程不能达到完全缓解，或者在化疗中复发再次化疗无效，用CAR-T疗法治疗可获得80%的再次缓解，但CAR-T疗法也可能带来比较严重的副作用，包括细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性，如果处理不及时可能会危及生命。另外，多数难治复发的患儿在CAR-T治疗获得完全缓解后仍会复发，可以考虑在CAR-T治疗获得完全缓解后，接受异基因造血干细胞移植。

FDA已批准KYMRIAH（tisagenlecleucel）用于治疗难治性或至少接受二线方案治疗后复发的前体B细胞急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻成人患者（3-25岁）。

成人急性淋巴细胞白血病-成人ALL成人ALL的常用治疗方法包括化疗、靶向治疗、放疗、骨髓移植/造血干细胞移植和免疫治疗。

患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。

成人ALL的化疗主要参考儿童ALL的多药联合化疗方案，也主要分为诱导、巩固、强化、维持几个阶段，此外，患者也可以考虑参加临床试验，如临床试验：如常规的、前瞻性系统治疗方案，CD20阳性的ALL患者可以采用化疗联合抗CD20单克隆抗体的治疗方案或其他有科学依据的探索性研究方案等。

对于费城染色体阳性的成人ALL患者，也可以考虑参加临床试验或采用多药化疗联合伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗。

单克隆抗体药物和CAR-T细胞免疫疗法也可以用于成人ALL的治疗。

靶向治疗等新疗法的出现显著改善了复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者的预后，多项临床试验也在继续评估它们在复发后和一线治疗的应用，在未来几年，单克隆抗体和CAR-T细胞免疫疗法有望进一步优化成人患者的治疗方案。

希望这些新治疗策略的实施能显著改善成人ALL患者的预后，让成人患者的治疗紧随儿科患者的成功，也希望随着诊疗技术的不断提高以及靶向药物的不断研发，儿童急性白血病的生存率能够取得进一步突破，最终实现治愈。

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