目前尚缺乏标准的二线治疗

另外,移植前使用rtx可促进供体淋巴细胞植人,提高移植疗效

利妥昔单抗

利妥昔单抗治疗低负荷滤泡性淋巴瘤的优选方案

3.3移植后维持治疗

尽管40 % ~ 50 %侵袭性淋巴瘤经传统化疗可被治愈,但不到10 %的复发难治淋巴瘤对传统化疗无效根据parma试验高剂量化疗联合自体造血干细胞移植(auto-hsct)成为对化疗敏感的复发或难治侵袭性nhl的标准治疗,可使35% ~40 %的患者长期缓解复发是移植失败的主要原因,主要与移植物中及患者体内残留的肿瘤细胞有关与auto-hsct相比,异基因造血干细胞移植(allo-hsct)可通过移植物抗淋巴瘤(gvl )效应减少移植后复发,提高无病生存(dfs)率,甚至治愈淋巴瘤,但移植相关死亡(trm)率高达20% ~皮下淋巴水肿40 %,总生存(0s)率改善不明显gvhd和感染是allo-hsct的重要并发症allo-hsct主要用于治疗高危的首次复发、难治及auto-hsct后复发者近年来,减低强度的预处理(ric)方案有效地减少了移植相关毒性及trm,利于移植物快速植人,并发挥gvl效应,扩大了应用范围移植后复发的淋巴瘤预后差,供体淋巴细胞输注(dli)、挽救化疗及二次移植的作用均有限

4.3移植前预处理

关键词:

4.2移植前治疗

b细胞功能失调参与急性gvhd( agvhd )和慢性gvhd(cgvhd )的发生b细胞既可作为抗原呈递细胞(apc)活化t细胞,又可作为效应细胞产生抗体和细胞因子rtx—方面可通过清除b细胞减少b细胞的抗原提呈、t细胞的激活及淋巴炎症分抗体的生成,另一方面还可直接与t细胞结合而抑制t细胞活化,并促进调节性t细胞重建,从而有利于gvhd的防治

4.4移植后应用

1/

移植物抗宿主病

利妥昔单抗治疗对anca相关血管炎患者有益

rtx还可用于治疗淋巴瘤allo-hsct后的复发wudhikarn等报道rtx单药或与化疗联合治疗淋巴瘤allo-hsct后复发的有效率达47%,疗效持续1~68个月(平均23个月)rtx与dli联合用于防治淋巴瘤alb-hsct后复发亦可能有效,其中rtx不仅可增强dli的抗肿瘤效应,而且可降低dli带来的gvhd风险气另外,rtx还可有效治疗移植后淋巴增殖性疾病

nhl可能得益于移植后rtx的维持治疗,然而其最佳方案尚未确定,且可引起低鸡脖子淋巴丙种球蛋白血症、感染及白细胞减少等不良反应horwitz等报道35例侵袭性nhl患者[包括25例dlbcl、3例套细胞淋巴瘤(mcl) ]auto-hsct后42d接受rtx每周375mg/m2x4次,部分患者在移植后6个月再接受4周rtx2年无事件生存(efs )率和os率分别为83 % 和88 %3~4度中性粒细胞减少的发生率为54 %移植后b 细胞重建延迟,igg水平较低,但并未发生严重感染khouri 等对67例复发侵袭性b-nhl(包括41例dlbcl、26例fl)移植前采用含rtx的方案进行移植物体内净化,并在移植后使用高剂量rtx(1 000 mg/m2,第1、8天)巩固治疗, 2年os率及dfs率分别为80 %和67 %,较对照组显著改善 neumann等报道27例nhl患者(包括12例fl、脚淋巴管炎7例dlbcl、3例mcl)在auto-hsct后2个月开始每个月接受rtx375 mg/m2维持治疗,平均输注10次3例t(14; 18 )阳性患者在rtx治疗后转阴,提示其可清除微小残留病灶(mrd ),延长efs多项研究证实,rtx用于fl及mcl患者移植后的维持治疗,可提高移植后分子水平缓解率,清除mrd,减少疾病复发,改善efs,但不影响os

4.1 rtx在gvhd中的作用机制

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淋巴瘤

移植后预防性应用rtx还有助于减少cgvhd的发生,安全可行arai等在allo-hsct后2个月预防性应用rtx (每周375 mg/m2x4次),35例高危cll和mcl患者agvhd发生率仅6%,cgvhd发生率为20%,非复发死亡率为3% 40 %出现中性粒细胞减少,腹部淋巴肿块但感染无增加culter等报道65例恶性血液病患者(其中nhl18例)在移植后3、6、9及12个月预防性接受rtx( 375 mg/m2)治疗,糖皮质激素依赖性cgvhd的2年累积发生率显著低于无预防性治疗组(31 % 比48.5% ),移植后4年治疗相关死亡率仅为5%,4年pfs率和os率分别达61%和71%rtx不增加感染的发生,且不影响gvl效应而增加疾病复发

rtx是一种人鼠嵌合型抗cd20单克隆抗体,通过抗体依赖性细胞毒作用(adcc)、补体依赖性细胞毒作用(cdc)及直接促进肿瘤细胞凋亡等机制清除b细胞约90%的b细胞性非霍奇金淋巴瘤(b-nhl)表达cd20抗原rtx能够在清除b-nhl细胞的同时又不损伤干细胞,因此成为非霍奇金淋巴瘤(nhl)分子靶向治疗的重要单克隆抗体rtx还可增淋巴水肿现在看好加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,与化疗具有协同作用目前,含有rtx的r-chop方案已成为惰性、侵袭性b-nhl最常用的治疗方案

rtx用于auto-hsct前诱导治疗、干细胞动员及移植后维持治疗,有助于清除患者体内及移植物中残留的淋巴瘤细胞,减少疾病复发,且还可用作移植后进展或复发的挽救性治疗

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利妥昔单抗(rituximab,rtx )作为一种抗白细胞分化抗原20 ( cd20 )单抗,毒性较低且具有抗淋巴瘤活淋巴管瘤哪家医院好性,在淋巴瘤的移植治疗中,不仅可提高疗效、减少复发,还可发挥免疫调节作用,有利于移植物抗宿主病(gvhd)的防治本文综述rtx在造血干细胞移植治疗淋巴瘤中的应用

rtx尚可发挥免疫调节作用,防治gvhd等多种并发症

在coral研究中,移植后接受rtx维持治疗(375 mg/m2,每2个月1次,共1年)的难治复发dlbcl患者4年efs率与观察组差异无统计学意义(52%:53 % ),移植后复发率仍高达40%因此,不推荐rtx用于复发dlbcl移植后的维持治疗

4、rtx在allo-hsct中的应用

为了避免移植物被淋巴瘤细胞污染,早期使用rtx等方法进行体外净化,发现接受pcr阴性移植物患者的pfs长于接受pcr阳性移植物者,但体外净化可增加感染i淋巴细胞数风险随后发现,将rtx加入动员方案中可获得pcr阴性外周血移植物,且不影响移植物中干细胞的数量和功能,并在auto-hsct后达到分子水平缓解,减少疾病复发,改善临床预后,方便易行arcaini等报道64例难治或复发滤泡性淋巴瘤(fl)患者采用rtx联合大剂量阿糖胞苷进行干细胞动员后行auto-hsct,5年pfs率可达59%bcl-2阳性者可通过rtx获得不含淋巴瘤细胞的外周血干细胞移植后bcl-2重排阴性与持续临床缓解有关另外,rtx加入干细胞动员方案并不增加毒性及感染的发生率,不影响移植后中性粒细胞及血小板的恢复,但淋巴细胞恢复缓慢目前,rtx体内净化方法已取代体外净化

淋巴瘤诊治进展集萃

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3.2移植物净化

[a淋巴细胞低sh]滤泡淋巴瘤

3.4移植后复发的治疗

先前未接受过rtx的复发或难治cd20+侵袭性淋巴瘤患者采用含rtx的挽救性治疗可提高治疗反应率,使更多患者有机会进行auto-hsct,并改善移植疗效,提高无进展生存(pfs )率然而,随着rtx被广泛用于淋巴瘤的一线治疗,其用作挽救治疗的优势减弱c0ral研究采用r- ice和r-dhap方案治疗首次复发或一线治疗耐药的弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl),有效者进行auto-hsct结果发现在早期(

移植前6个月内使用rtx可达到清除b细胞的目的,降低agvhd发生率及严重程度ratanatharathorn等报道435例b-nhl接受allo-hsct,移植前6个月内接受过rtx患者发烧淋巴细胞的ii—iv度agvhd发生率显著低于未使用者(36%比48 % ),但不影响cgvhd的发生(56%比53% ),推测可能与rtx药物代谢清除或供体b细胞、t细胞和apc功能恢复而介导和维持cgvhd有关相反,vandorp等报道移植前29例接受、144例未接受rtx患者的ii—iv度agvhd及总cgvhd发生率差异无统计学意义(48.2%比45.8%,42.5%比54.9 % ),但广泛cgvhd的发生率降低(20.1%比45.8% )由于研究对象、移植方式及gvhd预防方案不同,移植前使用rtx对gvhd的影响尚需前瞻性随机对照试验证实

治疗cgvhd首选糖皮质激素,糖皮质激素耐药的cgvhd 患者死亡率较高目前尚缺乏标准的二线治疗rtx对糖皮质激素耐药cgvhd的有效率达40% ~ 70 %,腿上淋巴管瘤且有助于降低糖皮质激素的剂量,减少其不良反应,尤其对皮肤、口腔及肌肉骨骼系统受累者疗效较好意大利骨髓移植协作组(gitmo)采用rtx(每周375mg / m2,平均4次)治疗38例难治cgvhd 的有效率为65 %,2年os率为76 %

造血干细胞移植

含rtx的预处理方案亦有利于降低agvhd的发生率 khouri等采用氟达拉滨、环磷酰胺和rtx ( fcr )的预处理方案(45%患者采用rtx 375 mg/m2 -6 天,1 000 mg 第 1、8、15天)移植治疗20例nhl和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll / sll)患者,rtx显著降低agvhd的发生率,但不影响cgvhd,该研究组采用同样预处理方案治疗 47例复发fl得到同样的结果另外,含rtx预处理淋巴细胞降低原因方案可能有利于降低疾病复发率tam等采用上述预处理方案移植治疗35例复发难治mcl患者,移植前达完全缓解(cr)或未确定的cr( ucr )者移植后无一例复发,6年pfs率和os率分别为46%和53%,生存曲线可达平台期,提示疾病治愈可能含rtx的ric方案治疗fl安全有效,可促进移植物长期植入,减少mrdrtx在预处理方案中的最佳剂量和用法尚待进一步研究

3、rtx在auto-hsct中的应用

rtx可用于auto-hsct后进展或复发的治疗无论先前是否接受过rtx治疗,auto-hsct后复发的dlbcl患者接受rtx单药或与传统化疗联合的挽救治疗均有效,有助于改善生存另外,rtx还可有效治疗移植后分子水平复发,减少临床淋巴肿大耳复发andersen等报道rtx(每周375mg/m2x4次)抢先治疗24例auto-hsct后分子水平复发的mcl患者,分子水平缓解率达92 %

3.1移植前挽救治疗

1、rtx的抗淋巴瘤机制

2、造血干细胞移植治疗淋巴瘤概况

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