肿瘤细胞在转移过程中的代谢必看

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Themetabolismofcancercellsduringmetastasis（肿瘤细胞在转移过程中的代谢）

转移形成是大多数癌症患者死亡的主要原因。尽管有广泛的研究，靶向转移的种子和定植仍然是一个悬而未决的挑战。直到最近，人们才注意到转移癌细胞在转移级联过程中的每一步都有选择性地、动态地适应其代谢。此外，许多转移瘤显示出不同的代谢特征，与肿瘤起源，使生存和生长在新的环境。因此，阶段依赖性代谢特征可能为预防或减少转移提供治疗窗口，靶向已建立的转移中产生的新代谢特征可能使其得以根除。

癌症在远处器官的转移在很大程度上是不可治愈的，主要导致癌症患者的死亡。尽管如此，转移形成本身在肿瘤中是一个罕见的事件，因为癌细胞需要克服多种环境障碍才能在其他器官中成功表现出来。作为第一步，癌细胞需要成为能动的，侵入性的和血管内的肿瘤进入血液，直接或通过淋巴系统。尽管许多癌细胞能找到进入血液循环的途径，但大多数癌细胞会在它们的过程中死亡，只有少数癌细胞能够渗出、扩张并成功地在其他器官中定居。临床观察和多项实验研究得出了几个命题，可以解释癌细胞获得性转移的特征。不管肿瘤随机突变的连续获得是否可以提供和选择罕见肿瘤克隆的转移特征，或者肿瘤的转移倾向已经烙印在大多数癌细胞中，癌细胞需要能够在转移过程中不断适应不断变化的环境。因此，只有极少数具有适当适应性的转移性癌细胞才能在远处定植。该研究得到支持，即癌症不是随机转移的，而是依赖于肿瘤的类型，向特定器官转移。年左右，詹姆斯·尤因（JamesEwing）认为肿瘤细胞是以循环依赖的方式播种的，而斯蒂芬·佩吉（StephenPaget）提出了种子和土壤假说，指出转移癌细胞只在某些特别适宜的组织中播种，类似于在肥沃的土壤中播种。从那时起，随后的研究已经揭示了几类转移基因，它们的活性改变是转移过程中各个步骤所必需的。与转移起始和进展相关的基因簇的表达已被证明在原发和继发部位以及循环中对癌细胞具有选择性优势，而转移基因的蛋白产物仅在转移部位定植期间促进存活和增殖，这也表明它们在介导器官特异性转移中的特殊作用。脏器转移是由多种因素促进的，包括肿瘤内在因素、器官特异性生态位以及肿瘤细胞与宿主微环境的相互作用。此外，通过分泌特定因子和细胞外小泡，肿瘤能够在远处器官建立转移前的生态位。例如，这些因子可以激活远端淋巴管生成，招募骨髓源性细胞，并通过激活基质成纤维细胞促进细胞外基质重塑，从而为癌细胞定植创造一个合适的微环境。

直到最近，人们才注意到这样一个事实：转移细胞还需要具备或获得某些代谢特性，才能在新土壤中生存和生长，而新土壤的养分和氧气供应量可能与原土壤存在很大差异。这种代谢重组可以通过转录来控制，例如通过表观遗传改变，也可以通过翻译后或通过代谢物对酶的可用性来控制。在这篇综述中，我们讨论了诸多证据且表明，显示转移细胞在转移级联的不同步骤中生存和繁殖的动态代谢。

图1转移癌细胞的代谢产物可塑性和灵活性。转移细胞在向远处器官移动时，会发生动态的代谢变化，以适应不同的微环境。因此，转移细胞可以表现出代谢可塑性，在这种可塑性中，它们利用一种代谢物来促进转移级联中不同步骤的各种代谢需求。或者，它们可以通过使用多种代谢物来满足转移级联的特定步骤所施加的相同代谢要求，从而显示营养的灵活性。在肿瘤细胞中，代谢可塑性和代谢灵活性都有助于转移形成，并可能成为治疗的靶向。

代谢物可塑性

可以想象，在转移形成过程中，许多营养物质可以促进代谢产物的可塑性。然而，大多数代谢研究集中在肿瘤转移和侵袭的早期转移步骤，而在几个转移步骤中分析的营养素却很少。在这里，我们讨论了四种营养素，即乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂肪酸，在调节肿瘤侵袭、循环存活和第二部位定植中的意义（FIG2andFIG3）。

图2侵袭和循环（分离）癌细胞的代谢。多种营养素和代谢物促进癌细胞的侵袭和迁移能力（a）及其在循环中的生存（b）。健康人、非转移性癌症（原发性肿瘤）患者和转移性癌症患者的血液循环中营养物质和代谢物的可利用性存在差异。在血液循环中，与正常人相比，非转移性与转移性乳腺癌（BCa）患者以及多种癌症患者的丙酮酸水平升高。转移性结直肠癌（CRC）患者乳酸水平升高。在食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中观察到低谷氨酰胺和高谷氨酰胺水平。在结直肠癌和乳腺癌患者中观察到脂质水平升高，但在口腔癌患者中没有观察到（c）。脂肪酸代谢用浅靛蓝描绘。乳酸和丙酮酸代谢用绿色表示。谷氨酰胺代谢描绘在深靛蓝。醋酸盐代谢用靛蓝描绘。天冬酰胺代谢用橙色表示。由代谢途径调节功能的蛋白质以浅蓝色显示。以盒状酶和非米色膜转运蛋白为靶点的研究在正文中进行了讨论。虚线表示监管。为了清楚起见，总结了多种代谢反应。

图3远处器官定植癌细胞的代谢。不同的营养物质和代谢途径支持转移癌细胞在肺（a）、淋巴结（b）、腹膜（c）和脑（d）的筑巢。在肺中，乳腺癌细胞通过单羧酸转运体2（MCT2）吸收细胞外丙酮酸，从谷氨酸生成α-酮戊二酸（αKG），激活胶原脯氨酰-4-羟化酶（P4HA），这是细胞外基质沉积和重塑所必需的（a）。通过ASCT2摄取谷氨酰胺对前列腺癌细胞的生长及其向肺转移的转移至关重要（a）。脂肪酸代谢升高与多种癌细胞转移的高倾向有关。抑制CD36和脂肪酸结合蛋白（FABPs），两者都将脂肪酸导入细胞，以及抑制脂肪酸合成酶（FASN）阻止从头合成脂肪酸，已被证明能抑制肺转移（a）。在淋巴结中，黑色素瘤和乳腺癌细胞经历了向脂肪酸氧化（FAO）的代谢转变。转录共激活因子yes相关蛋白（YAP）在淋巴结转移性肿瘤中被选择性激活，导致FAO信号通路中的基因上调（b）。在腹膜中，内脏脂肪细胞通过提供脂肪酸和增加癌细胞中CD36的表达促进卵巢癌的进展和腹膜腔的转移（c）。盐诱导激酶2（SIK2）介导的ACC和SIK2磷酸化和过度表达促进有效转移形成所需的脂肪酸氧化（c）。在大脑中，醋酸盐被发现是人类和小鼠脑胶质母细胞瘤、肺癌和乳腺癌脑转移的葡萄糖替代能源（d）。由于大脑表现出低丝氨酸水平，通过基因磷酸甘油脱氢酶（PHGDH）沉默或PH-治疗抑制小鼠丝氨酸的产生会损害乳腺癌引起的脑转移。*单不饱和脂肪酸的代谢可具有促转移或抗转移功能（a）。脂肪酸代谢用浅靛蓝描绘。乳酸和丙酮酸代谢用绿色表示。谷氨酰胺代谢描绘在深靛蓝。醋酸盐代谢用靛蓝描绘。丝氨酸代谢用浅橙色表示。由代谢途径调节功能的蛋白质以浅蓝色显示。在正文中，以酶和膜转运蛋白为靶点进行了讨论。虚线表示监管事件。为了清楚起见，总结了多种代谢反应。

BOX1肿瘤微环境中的靶向代谢。

重要的是，靶向代谢在癌症中，特别是转移形成，可以导致（非）想要的系统性作用药物对间质细胞内的肿瘤微环境产生作用。尽管如此，靶向肿瘤微环境（例如，肿瘤血管系统、免疫抑制细胞）和癌细胞中类似的代谢特征也可导致改善的有益效果（见图）。例如，许多与脂肪酸摄取有关的酶在基质细胞中是活跃的。免疫抑制调节性cd4t细胞（Treg细胞）已被证明吸收脂肪酸。因此，基因切除treg细胞中的脂肪酸转运体CD36可以抑制肿瘤生长，增强肿瘤浸润淋巴细胞的抗肿瘤活性，而不会破坏免疫平衡。此外，与非肿瘤相关巨噬细胞相比，肿瘤相关巨噬细胞显示CD36表达上调，并且自然杀伤细胞中的脂质积聚限制了它们的抗肿瘤反应。因此，在肿瘤治疗过程中，通过CD36抑制靶向脂质摄取可能对基质细胞产生积极影响。相反，通过脂肪酸结合蛋白4（FaBP4）和FaBP5的脂质摄取活性是记忆性CD8+T细胞长期存活所必需的。目前尚不清楚FaBP4和FaBP5抑制如何影响肿瘤背景下的记忆CD8+T细胞，但双基因敲除在保护小鼠免受皮肤病毒感染方面效果较差，这可能表明癌症治疗中的不良副作用。这个例子强调了在肿瘤微环境中靶向转移癌细胞的代谢特性的挑战，但也有潜在的益处。然而，我们目前对间质细胞的认识往往局限于对原发性肿瘤甚至非癌情况的观察，因此很难预测转移情况下的整体效应。此外，转移部位间免疫细胞群的差异程度尚不清楚。例如，在脑转移和颅外转移之间有不同的免疫特征，而肺转移与肿瘤起源无关。因此，进一步研究代谢靶向药物对转移性肿瘤和间质细胞的影响是非常必要的。

图4转移形成过程中营养缺乏弹性。a癌细胞可以使用多种营养素来支持通过转移级联转化时产生的特定代谢需求。例如，循环肿瘤细胞依赖乳酸、谷氨酰胺、油酸和胱氨酸来避免活性氧（ROS）诱导的细胞死亡。另一个例子是肿瘤细胞的定植，例如，依赖脂肪酸、脯氨酸和葡萄糖来产生足够的ATP。b尽管癌细胞可以为此目的使用多种营养素，但治疗相关的营养素缺乏灵活性。例如，通过诱导细胞死亡或阻止细胞分裂，抑制乳酸或脯氨酸摄取足以损害循环和定植癌细胞。因此，转移形成减少并且可以预防。（b）中的虚线表示相对于（a）的减少。

图5导致原发性肿瘤和转移性肿瘤之间代谢差异的选择和适应过程。作为继发肿瘤生长的癌细胞受到不同环境的挑战。来自原发肿瘤的癌细胞（epi）遗传或代谢亚群在新土壤中具有选择性生长优势，或者癌细胞可能具有适应新土壤的能力。在适应的情况下，继发性肿瘤的代谢组成取决于转移器官而非癌细胞来源。在（epi）基因选择的情况下，由其（epi）基因特征选择的癌细胞亚群在第二位点生长，根据癌症起源产生不同的代谢。在代谢选择的情况下，由其代谢特征选择的癌细胞亚群在第二位点生长，产生相同的代谢，而不管癌症起源如何。可以想象，这些过程的组合可能在体内发生。

结论

新的证据表明，癌细胞在转移过程中存在特定的代谢脆性，可能被用来阻止转移生长，甚至阻止成功种植。这些脆性不仅仅以肿瘤类型特异性的方式内在地表现出来，而是动态地依赖于转移过程中的阶段和位置。重要的是，转移性表现的成功可能受到转移性肿瘤细胞需要适应的各器官营养成分的影响。这些观察结果很好地符合种子和土壤假说，即肿瘤细胞需要一个适当的土壤与必要的代谢物和营养素，以扩大成功。尽管如此，代谢特性的复杂性及其维持和繁殖的必要性，不仅是肿瘤细胞，也包括每一个正常细胞，使代谢途径的治疗靶向性更具有挑战性，并且需要更详细地了解在转移瘤中的异质细胞类型和它们所生长器官的背景下代谢物抑制的效果。

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