NatRevImmunol综述过继

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背景：

内源性或过继转移的肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤活性高度依赖于它们的分化状态。现在很明显，分化较低的T细胞与完全分化的效应T细胞相比，由于其增强的扩增能力和长期的持久性，具有更好的抗肿瘤治疗效果。在癌症患者中，具有干细胞样记忆或前体表型的内源性或过继转移T细胞的存在与较好的治疗结果相关。

简介：

年4月20日，来自澳大利亚彼得麦卡勒姆癌症中心的PaulA.Beavis和PhillipK.Darcy教授课题组在NatRevImmunol（IF:40.）杂志上发表题为“CellularnetworkscontrollingTcellpersistenceinadoptivecelltherapy”的综述[1]。这篇综述讨论了成功的T细胞扩增和持久性背景下的过继T细胞免疫治疗实体癌症存在的现有障碍以及克服它们的策略。

主要结果：

记忆和前体CD8+T细胞亚群。

记忆CD8+T细胞亚群。记忆T细胞构成了一个异质的长寿细胞群，其表型特征是在人类和小鼠中高表达CD45RO和CD44。它们可以大致分为循环和组织驻留亚组。主要的循环亚型包括效应记忆T细胞（TEM细胞）和中央记忆T细胞（TCM细胞），而组织驻留记忆T细胞(TRM细胞)主要发现于非淋巴样外周组织。与分化程度较低的TCM细胞相比，TEM细胞具有较高的细胞毒性电位和较低的扩增能力。最近，干细胞记忆T细胞(TSCM细胞)被认为是记忆细胞中具有最高自我更新和扩增潜力的另外一种特殊亚型。

耗竭T细胞的前体。与急性感染相比，对进展性癌症和慢性感染作出反应的CD8+T细胞失去了产生效应细胞因子(如干扰素-γ(IFNγ)和肿瘤坏死因子(TNF))的能力，表现出生存受损和抑制性受体或检查点表达升高，包括程序性细胞死亡1(PD1)，淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域含蛋白3(TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、免疫球蛋白和ITIM结构域T细胞免疫受体(TIGIT)和2B4(也称为CD)。这些抑制性受体限制T细胞的激活、增殖和功能，从而导致T细胞衰竭。阻断PD1和其他抑制性受体增强了CD8+T细胞介导的免疫，并使我们的癌症治疗方法发生了革命性的变化。

癌症和过继细胞治疗（ACT）中的记忆CD8+T细胞。

ACT作为一种效应细胞主导的产品，尽管具有快速细胞毒性的能力，但通常在体内效果欠佳。这被认为是由于快速的终端分化和效应T细胞的持久性差引起的。这一观点得到了研究的支持，研究表明分化程度较低的TSCM样和TCM样细胞表型的T细胞存在与T细胞持久性增加和临床结局改善相关。在临床前人源化小鼠模型中，与效应T细胞和TEM样细胞的转移相比，TSCM样细胞和TCM样细胞的过继转移与生存率提高和肿瘤控制相关。有强有力的证据表明，分化程度较低的过继转移细胞具有更强的抗肿瘤反应能力。然而，从外周血中提取的患者T细胞的质量以及通常有利于效应细胞分化的制造方案阻碍了在体外生成这些细胞的能力。为了解决这些局限性，研究人员探索了不同的策略，在输注前将T细胞极化为分化程度较低的表型，以改善ACT的治疗结果。

图1：感染、癌症和过继细胞治疗中的T细胞亚群。

调控CAR信号转导和表达。

越来越明显的是，转基因抗原受体表达的控制和信号转导是决定ACT治疗结果的关键。调控CAR亲和力、靶向受体基因到特定位点和抗原受体信号分子的选择已经成为ACT制造的潜在技术，通过调节或统一的受体信号，可以改善T细胞质量和增加T细胞的持久性。

调控T细胞分化。

体外培养中细胞因子和培养基的选择。IL-2是驱动T细胞增殖和分化的关键细胞因子，在调节性T细胞的发育和维持中起着关键作用。在体外，IL-2是一种有效的T细胞生长因子，因此经常用于ACT的体外T细胞扩增方案。IL-2通过诱导磷酸肌醇3-激酶(PI3K)依赖性激活蛋白激酶B(也称为AKT)来促进糖酵解的转换，这是效应T细胞的特征。在体外CART细胞转导和扩增的初始培养中，用其他细胞因子替代IL-2，为过继转移前提高TSCM样和TCM样细胞比例提供了一种简单有效的手段。促进氧化磷酸化的细胞因子，如IL-7、IL-15和IL-21，促进具有记忆表型的T细胞的形成。

PI3K-AKT通路的药物学抑制。在TCR复合物参与和信号传递过程中，PI3Kδ活性与CD62L和IL-7Rα亚基的下调有关。通过激活AKT,PI3Kδ进一步导致雷帕霉素(mTOR)机制靶点的激活和叉头盒蛋白O1(FOXO1)的核输出，FOXO1是促进TPEX细胞记忆形成和维持的转录因子。在CART细胞中，PI3K-AKT通路的成分通过紧张性CAR信号被组成性激活。这严重限制了CART细胞的抗肿瘤疗效，通过促进效应T细胞亚群的分化，而没有维持低分化亚群的足够频率。抑制PI3K信号通路，特别是在CART细胞中，已被证明可以增强TCM样细胞和TSCM样细胞群。使用PI3K抑制剂idelalisib(也称为CAL-;Zydelig)已被证明促进分化较低的T细胞表型，并延迟终末分化。在黑色素瘤小鼠模型中，idelalisib诱导的T细胞过继转移增加了T细胞的持久性，减少了耗竭，大大改善了肿瘤控制，增加了存活。PI3K抑制剂LY和IC分别在靶向CD19和靶向CD33的CART细胞中产生了相似的功能和表型效应。

激活WNT信号通路。WNT信号通路通过参与转录因子TCF1和淋巴增强因子结合因子1(LEF1)，在T细胞记忆的形成中发挥重要作用。通过重组WNT3A或糖原合成酶激酶3β和mTORC1抑制剂TWS靶向WNT信号通路，可以阻止效应细胞分化，并产生大量TSCM样和TCM样细胞。目前，TWS在CART细胞扩增培养中的应用正在一项针对CD19的CART细胞I期临床试验中进行研究。

图2：维持T细胞的持久性和干细胞性的方法。

调控表观遗传状态。

T细胞效应、记忆和耗竭亚群的差异，部分是由促进独特转录谱的表观遗传结构的差异所定义的。表观遗传靶点的调节有可能有利于持久和低分化T细胞亚型的形成。最近，在一个用靶向CD19的CART细胞治疗慢性淋巴细胞白血病的患者中，这一点得到了强调，该细胞的完全应答是由TET甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)中断克隆介导的。在这个病例中，94%的患者的CART细胞在应答高峰时来自于一个克隆，其中CAR转基因已经整合到TET2位点，破坏了它的表达。患者的第二个TET2等位基因的功能突变加剧了这一情况。患者的CART细胞被发现经历了分化改变，这是由于TET2功能丧失引起的表观遗传变化，有利于形成具有长期持久性的TCM样细胞。重要的是，该患者的CART细胞中颗粒酶B的水平相对于其他患者有所增加。

克服免疫抑制。

由于实体的肿瘤微环境（TME）具有高度复杂和免疫抑制的特性，它对过继转移的T细胞的长期持续存在是一个重要的障碍。TME包括基质细胞、细胞外基质蛋白和免疫细胞网络，它们通过各种机制导致T细胞衰竭并阻碍持续性。因此，旨在增加CART细胞对免疫抑制机制的耐药性的策略对于维持持续性和抗肿瘤活性是必要的。

靶向T细胞代谢。

在TME中，T细胞必须与肿瘤细胞竞争摄取T细胞功能和分化所需的葡萄糖和氨基酸。研究表明，在TME中隔离葡萄糖可以失活T细胞线粒体功能，增加T细胞抑制检查点受体的表达，并通过乳酸酸化抑制T细胞功能。如前所述，IL-7和IL-15体外培养T细胞是促进低分化细胞形成的有效途径。有趣的是，IL-7和IL-15分别通过T细胞葡萄糖摄取和线粒体活性促进氧化磷酸化。IL-7通过促进葡萄糖转运体1的运输增加T细胞对葡萄糖的摄取，从而提高生存。这些代谢途径的激活改善了T细胞对葡萄糖的竞争，并在恶性肿瘤代谢编程存在时维持低分化表型。在小鼠原代T细胞和CART细胞中靶向线粒体生物合成和二酰基甘油(DAG)代谢途径的研究表明其抗肿瘤活性增强。在黑色素瘤和结肠癌模型中，增强过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α(PGC1α)活性增加了T细胞线粒体质量，改善了T细胞介导的肿瘤控制。

图3：在过继细胞治疗期间增强对免疫抑制的抵抗和靶向代谢通路。

结论和展望：

作者的综述推测，驱动记忆或前体类型T细胞亚群分化的策略具有高持久性和自我更新的潜力，将增强CART细胞的维持和促进持久的抗肿瘤疗效。一个重要的研究领域是，根据不同的癌症类型，确定患者对所提出的策略的适用性，特别是在实体癌症的情况下，在这种情况下，CART细胞可能需要结合多种方法来克服额外的挑战，如免疫抑制TME和抗原异质性，以提高其临床治疗效果。另一个需要考虑的方面是用于产生CART细胞的患者初始T细胞亚型组成的影响，它很可能会随着年龄和病史的不同而不同。

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